2022年1月12日整理发布：对肥胖治疗策略的探索

2022年1月12日整理发布：肥胖、糖尿病、糖尿病心血管并发症仍然是当前全球医疗系统面临的重大挑战。

近日，心血管领域权威期刊European Heart Journal(IF：29.983)刊文对2021年度有关“糖尿病”、“代谢紊乱”、“心血管”的研究进展/指南更新进行了回顾和梳理，关键词/核心内容包括“肥胖、胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)、钠葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)、心血管疾病分级预防建议(包含2型糖尿病)“等。

对肥胖治疗策略的探索

肥胖，一种易反弹的慢性疾病，已成为全球公共卫生共同面临的挑战。减肥，通过生活方式干预往往难以维持;通过手术，要考虑其侵入性质;通过减肥药物，有研究观察到了心血管(CV)方面副作用。

糖尿病和肥胖“相辅相成”，二者世界范围内同步持续增长的患病率，引起了人们广泛关注并对应对方案进行了探索，如NDPS和STEP 1研究。

➤NDPS试验：平均随访24.7个月，证实通过“体力活动+减少总脂肪和饱和脂肪摄入量”来实现减肥的这一低成本初级保健计划，可几乎将糖尿病前期患者患T2D风险降低了一半，改善至少持续2年，每11名参与者中，就有1人预防了T2D的发生。

➤STEP系列研究：STEP1连同STEP 2、3、4试验结果，证实了胰高血糖素样肽1受体激动剂(GLP-1RA)司美格鲁肽在肥胖/超重成年人减重方面的显著获益，也是近20年来的首次。司美格鲁肽组约超过一半的人体重至少降低15%，尽管试验持续时间相对较短且缺乏减肥手术作为对照，但至少在一些超重病例中，我们现在可能具备了一种可以与减重手术相匹敌的医疗选择。

对心血管方面作用的探索：GLP-1受体激动剂

GLP-1 RA的CV获益——可减少T2D患者主要心血管事件——已经多项大型心血管结局试验(CVOT)证实，但目前尚不清楚GLP-1 RA对于“合并心血管疾病”和“合并多种心血管危险因素”这两类人群的获益如何。

Marsico等人发表了一项纳入7项大型GLP-1 RA试验的meta分析，表明这些药物可显著降低主要不良心血管事件(MACE)、CV和总死亡率、卒中和心力衰竭住院(HHF)发生率。不过，T2D患者心肌梗死(MI)减少的趋势不明显。其中，3P-MACE事件减少了12%，预防一次事件所需的治疗次数(NNT)为73次;预防一次死亡所需的NNT为118次;预防一例因心力衰竭入院的NNT为300。研究表明，与SGLT2i相比，GLP-1RA带来的相关获益主要由动脉硬化相关事件的减少所驱动。上述试验中有五项纳入了“已确诊心血管疾病”和“伴有心血管疾病危险因素”的患者，这两组之间3P-MACE无明显差异，证实了GLP-1 RA对CVD高风险患者同样有益。

上述数据支持2019年ESC指南做出的相关推荐：推荐GLP-1 RA用于治疗“T2D合并CVD”以及“T2D合并多风险因素”患者，其可带来CV获益。

另一种在CV领域引起关注的GLP-1RA是Efpeglenatide，类似于其他GLP-1 RA，在AMPLITUDE-O试验中，Efpeglenatide显示出可降低T2D患者的CV事件风险的作用，并且显著降低了复合肾脏结局的发生率(新发大量白蛋白尿、尿白蛋白/肌酐比值较基线增加≥30%、eGFR持续下降≥40%、肾脏替代治疗或持续性eGFR<15mL/min/1.73m^2)。

重要的是，Efpeglenatide的心肾益处独立于基线SGLT2i的使用和eGFR水平，为GLP-1RA+SGLT2i的联合治疗提供了依据。

对心血管方面作用的探索：SGLT-2抑制剂

2021是SGLT2i经历的重要一年。

VERTIS CV研究评估了Ertugliflozin对CV和肾脏预后的长期影响。该CV安全性试验发现，在T2D合并ASCVD患者中，相比安慰剂，5或15 mg Ertugliflozin主要研究目标——第一次重大不良心血管事件发生的时间、心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点——实现非劣性(HR 0.97，非劣效性P<0.001)。

由于VERTIS CV招募了大量伴有HF病史和已知试验前射血分数的参与者，研究者就多项HF相关预先指定结果进行了组间分析。结果表明，相比于安慰剂，Ertugliflozin组减少了首次和总体HHF事件，首次HHF事件获益独立于HF病史、射血分数降低≤45%或射血分数保留>45%。

在大多数基线亚组中，Ertugliflozin带来的“延迟第一次HHF发生时间”的获益是一致的，并且在以下三个亚组人群中观察到了更大益处：eGFR<60 mL/min/1.73 m^2、蛋白尿和使用利尿剂。

就“SGLT2抑制相关HF获益”，其他研究也提供了令人信服的证据。

SOLOIST试验评估了SGLT1/2抑制剂Sotagliflozin在糖尿病合并急性失代偿心力衰竭患者中的作用。研究表明，患者病情稳定后，院内使用SGLT2i是安全的，这对于患者能够更好地坚持治疗具有意义。更重要的是，总CV死亡、HHF和紧急心力衰竭就诊人数显著减少[HR 0.67，相对风险降低(RRR)33%，绝对风险降低(ARR)25例/100患者年，P=0.0009]。这种获益在很早的时候就显现出来，在28天时具有统计学意义。在没有禁忌证的前提下，SOLOIST数据为糖尿病合并心力衰竭患者出院前开始SGLT2i治疗提供了有力支持。

SOLOIST试验的另一项分析评估了以患者为中心的重要指标——出院后生存天数(DAOH)，表明DAOH具有显著改善，包括存活天数得到了显著增加。且用于衡量患者感受的《堪萨斯城心肌病调查问卷评分》，Sotagliflozin组明显优于安慰剂。未来的试验将越来越多地纳入以患者为中心的结果。

SCORED试验在糖尿病合并慢性肾病患者中，对Sotagliflozin与安慰剂进行了比较。研究发现，药物组心血管疾病总死亡率、心力衰竭住院率和紧急心力衰竭就诊率显著降低(HR 0.74，RRR 26%，ARR 1.9/100患者年，P=0.0004)。该试验将SGLT2i的益处扩展到所有蛋白尿水平的糖尿病患者(包括微量蛋白尿)。值得注意的是，心血管死亡、心肌梗死和卒中的总人数也显著减少(先前的SGLT2i试验在减少心肌梗死方面的结果并不一致，而且之前没有一项试验显示卒中事件显著减少)。

在SCORED研究中，药物带来的缺血相关终点的显著益处，是否要归因于“对SGLT1的抑制作用超过了对SGLT2的抑制”作用?这点还需要进一步的基础科学研究。

尽管肾脏疾病状况对心血管预后具有重要意义，但在心内科实践中，T2D患者很少根据肾脏参数进行风险分层，而这些参数并不存在于常用的心血管风险预测方案中。而VERTIS CV中预先指定的探索性分析结果突出了在T2D患者中通过UACR和肾功能水平对肾脏疾病风险分层来预测CV风险和对SGLT2i的假设反应的潜在价值。

最近有学者对6项结果试验进行了荟萃分析，评估了SGLT2i类药物的总体CV和肾脏结果，结果提示最大益处是HHF风险和肾脏疾病进展的降低，其中HHF风险的降低是整个试验中最为一致的观察结果。

有学者针对射血分数降低(HFrEF)的心力衰竭患者进行了专门的HF相关试验。DAPA-HF和EMPEROR-Reduced明确证实了SGLT2i对HFrEF的益处。有学者将糖尿病患者和非糖尿病患者分层，对DAPA-HF数据进行了深入分析，观察到了一致性益处(非糖尿病患者的HR为0.73，糖尿病患者HR为0.75;相互作用的P值=0.80)，安全性均良好。

另一项对EMPEROR-Reduced的亚组分析评估了Empagliflozin对CV和肾脏终点的有益作用在糖尿病患者和非糖尿病患者之间是否存在差异。表明，于HFrEF患者中带来的CV和肾脏获益与基线糖尿病状态无关，并且在所有HbA1c水平下均存在。先前，一些医生非常担心给非糖尿病患者处方SGLT2i，但事实上，低血糖和糖尿病酮症酸中毒的风险很低。

Brown等人进行了一项非常有趣的临床研究，评估达格列净是否可以逆转T2D患者的左心室肥厚。在这项随机研究中，与安慰剂相比，达格列净治疗66例T2D患者12个月后，心脏MRI评估显示，达格列净显著降低了左心室质量(LVM)。LVM的降低伴随着收缩压、体重、内脏和皮下脂肪组织、胰岛素抵抗以及hsCRP的降低。

最近的两份报告提供了关于SGLT2抑制的进一步见解。

在SUGAR-DM-HF中，恩格列净可显著降低射血分数降低心力衰竭合并T2D或糖尿病前期患者的左心室容积。这些观察结果与来自不同患者类型的类似研究的结果一致，这些研究指出逆转心脏重构是在EMPEROR-Reduced和DAPA-HF试验中观察到的SGLT2抑制剂介导的HHF减少的根源。

EMPERIAL试验评估了Empagliflozin对患有和不患有T2D的HFrEF和HFpEF患者的运动能力和患者报告结果的影响。312名HFrEF患者和315名HFpEF患者被随机分为10mg恩格列净组或安慰剂组，为期12周，主要终点为第12周时6分钟步行测试距离的变化。

在本试验中，两个患者群体的主要结果均为中性。然而，对于KCCQ-TSS应答率、充血评分和利尿剂使用的探索性预先指定分析表明，SGLT2i治疗患者得到获益，从而产生了SGLT2i治疗可能对这些因素产生影响的假设。有趣的是，最近来自DAPA-HF和DELESS的分析表明，经KCCQ评估，经SGLT2i治疗患者的健康状况有所改善。

EMPEROR-PRESERVED试验纳入糖尿病和非糖尿病HFpEF患者进行评估，发现CV死亡或HHF都实现了显著减少(HR 0.79，RRR 21%，ARR 3.3%，P<0.001)。该试验证实了SOLOIST和Score的研究结果，在HFpEF患者亚组中，每一项研究都显示出显著的益处。EMPEROR-PRESERVED通过证明对非糖尿病患者也有好处，进一步扩大了这些发现。

CANVAS试验中，卡格列净的截肢风险几乎增加了一倍，这令人不安，尽管在卡格列净的CREDENCE试验达格列净、恩格列净和Ertugliflozin的结果试验中没有这一信号，但对SGLT2抑制和截肢风险增加的担忧仍然存在。据推测，在CANVAS之后报道的SGLT2抑制剂试验中，截肢风险并未增加，因为研究人员被要求更多地关注下肢护理。

Paul等人利用美国300多万T2D患者的真实数据，提供了令人放心的数据，证明使用SGLT2抑制剂进行下肢截肢的风险不高于使用其他抗高血糖药物的风险。

事实上，“外周动脉疾病史”是最有可能导致截肢的因素，这强调了及时优化T2D管理的重要性，以避免外周动脉疾病的发生和发展。

《2021 ESC心血管疾病预防临床实践指南》更新

《2021 ESC心血管疾病预防临床实践指南》建议分别针对基本健康人群、合并ASCVD患者、合并2型糖尿病患者，在风险分层和治疗选择上采取“分步法”的管理策略：

➤第一步：指的是适用于所有受试者的建议;

➤第二步：提出针对“10年CV风险、终身CV风险、治疗效益、共病以及患者偏好”的强化预防和治疗目标(图1)。

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注：ASCVD动脉粥样硬化性心血管疾病;CKD慢性肾脏病;DN糖尿病;FH家族性高胆固醇血症;TOD，靶器官损伤

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