2022年1月14日整理发布：逆转动脉粥样硬化斑块的新型治疗策略

2022年1月14日整理发布：在全球范围内，动脉粥样硬化斑块相关的心血管事件是主要的死亡原因之一。在过去30年间，用于减少心血管事件的治疗方法发展迅速。同时，冠状动脉成像技术也逐步改进，可评估斑块的体积和成分。斑块进展提示未来可能发生心血管事件，许多研究都纵向评估了斑块特征随各种治疗而产生的变化，以证实斑块消退、高危特征改善与心血管事件减少的关联。

对于动脉粥样硬化患者，以往一般根据以人群为基础的风险评分来决定一级预防策略，根据低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平来调整二级预防药物。然而，如果斑块消退和心血管事件减少的关联有数据支持，就可以直接通过成像技术评估斑块对治疗的反应来指导治疗策略。

近期，发表在《美国心脏病学会杂志》(JACC，最新影响因子24.094)上的一篇综述，总结了可能逆转动脉粥样硬化斑块的新型治疗策略，以及评估斑块体积和成分变化的成像技术。

斑块的形成和消退

1.动脉粥样硬化的形成和进展

患者持续暴露于致病因素，导致内皮功能紊乱;受损的内皮细胞通透性增高，使LDL-C得以进入内膜;摄取LDL-C的炎症细胞聚集并形成泡沫细胞;血管平滑肌细胞增生导致纤维帽形成，最终导致动脉硬化斑块形成。斑块的分型如图1所示。

图1.jpg

图1 动脉粥样硬化斑块的分型

既往一般认为急性冠状动脉综合征(ACS)是由体积较小的斑块破裂引起血管狭窄所致，但最近有数据表明，斑块在急性事件发生的几个月内迅速扩大，而斑块进展是斑块破裂的前提。具有高危特征的斑块，如薄帽纤维粥样斑块、低衰减斑块和正性重塑斑块，进展的可能性更高。

在无斑块进展的患者中，冠脉事件发生率<1%;而在有斑块进展的患者中，12个月时的冠状事件发生率约为15%-20%。在疾病早期识别和预防斑块进展，可降低心血管事件的风险。

2.斑块消退

斑块消退可能是由斑块脂质和巨噬细胞减少、炎症减轻所致。以往，斑块消退的定义是冠状动脉造影测得的管腔直径增加，但随着斑块成像技术的发展，新的技术可以更准确地测量斑块的体积和成分。斑块消退的治疗目标包括减少斑块总量和改变斑块成分，从而降低斑块破裂的风险。此外，由于并非所有的斑块都是可逆的(如钙化斑块)，早期识别和干预对患者十分重要。

动脉粥样硬化斑块的成像技术

目前，动脉粥样硬化斑块的成像技术主要分为侵入性和非侵入性2类。

1.侵入性技术

近30年来，血管内超声(IVUS)是主要的侵入成像技术，而且是斑块定量检测的金标准。斑块成分也可以通过各种后处理方法来评估，包括虚拟组织学血管内超声(VH-IVUS)、整合背向散射的血管内超声(IB-IVUS)和iMAP。VH-IVUS是斑块消退试验中最常用的方法，可以区分4种组织类型，包括纤维性、纤维脂肪性、坏死核心和致密钙化组织。

光学相干断层扫描(OCT)是另一种常用的侵入性成像技术，图像分辨率明显高于IVUS。通过OCT可以直接观察到薄帽纤维粥样斑块(纤维帽直径<65um)，有利于评估斑块稳定性和脂质含量。但OCT的穿透力较弱，无法准确测量斑块的体积。

其他的侵入性技术主要包括冠状动脉内近红外光谱(NIRS)、冠状动脉内激光散斑成像、拉曼光谱和荧光光谱。

2.非侵入性技术

冠状动脉CT血管成像(CCTA)是一种成熟的无创成像技术，与IVUS相关性良好。CCTA不仅可以通过准确测量斑块形态来区分非钙化、混合和钙化斑块，还可以评估整个冠状动脉树中的斑块形态和累及范围。

其他的非侵入性技术包括心脏磁共振(CMR)和正电子发射计算机断层扫描(PET)。CMR可以显示血管腔和血管壁的特征，包括正性重塑;PET可以检测炎症和钙化的严重程度。

逆转斑块的治疗策略

逆转斑块的治疗策略主要包括调整饮食结构和生活方式，以及药物治疗。

1.调整饮食结构和生活方式

过度的热量摄入和特定的饮食结构对心血管风险有显著影响。然而，研究显示，单一的饮食干预在斑块消退方面的作用有限。

运动是心血管事件一级预防和二级预防中的有效干预措施。一项事后分析显示，运动量较大的患者斑块消退更明显。有横断面研究表明，运动员的钙化斑块比例较高，而久坐者的混合斑块比例较高。因此，运动对斑块消退有一定的益处。

吸烟是缺血事件、亚临床动脉硬化和冠状动脉钙化的危险因素，而动脉粥样硬化指数会随戒烟时间延长而降低。两项横断面观察性研究显示，吸烟与较大的坏死核心体积、冠状动脉斑块负担、纤维脂肪斑块体积，以及较小的纤维斑块体积有关，与纤维帽厚度或钙化程度无明显相关性。目前仍缺乏戒烟对冠状动脉斑块负担影响的纵向研究。

目前，关于酒精对斑块影响的数据有限。一项横断面研究表明，在接受股动脉内膜切除术的患者中，酒精摄入量与脂质核心体积和巨噬细胞浸润程度呈负相关。两项横断面研究显示，酒精摄入量与CT评估的冠状动脉钙化呈负相关。目前仍然缺乏纵向研究和冠状动脉斑块体积成像的相关研究。

2.药物治疗

(1)他汀类药物

自20世纪90年代初以来，大量研究表明，在有心血管危险因素或已患心血管疾病的患者中，他汀类药物是主要的降脂治疗，可使LDL-C水平降低约30%-50%。由于缺血事件的相对风险降低与LDL-C水平的降低程度相关，因此，LDL-C水平是检测治疗反应的常用指标。

许多研究表明，他汀类药物可以逆转斑块，使动脉粥样硬化斑块总体积(TAV)减少0%-20%，而对照组的斑块体积增加约10%。其中，大多数研究使用IVUS来评估斑块负担的变化，少数研究使用CCTA进行评估;一些研究使用VH-IVUS、IB-IVUS、OCT、NIRS或FDG-PET来评估斑块成分。此外，他汀类药物可增加纤维斑块和钙化斑块的体积，减少低衰减斑块、纤维脂肪斑块和坏死核心的体积。

所有比较高强度与低强度他汀类药物的随机试验都使用了IVUS来评估斑块体积，研究结果均显示，高强度他汀组发生了斑块消退。其中3项研究(包括REVERSAL、SATURN、JAPAN-ACS研究)表明，与对照组相比，高强度他汀组的斑块消退明显增多;STABLE研究则显示，低强度他汀组的斑块消退更明显;而其他研究显示，但高强度和低强度他汀组之间没有明显的差异。

(2)依折麦布

6项使用IVUS的随机试验表明，在最佳药物治疗(OMT)的基础上，依折麦布可以逆转斑块。HEAVEN、ZEUS、PRECISE-IVUS、OCTIVUS和ZIPANGU等大型研究均显示，与单一OMT组相比，依折麦布+OMT组的斑块消退在数值上更大，但差异没有统计学意义。一项使用IVUS评估斑块成分的研究显示，依折麦布组的脂质斑块体积增加，纤维斑块和钙化斑块体积减少。虽然有充分的证据支持使用依折麦布来降低LDL-C和主要不良心血管事件(MACE)，但依折麦布在逆转斑块方面的益处较小。

(3)PCSK9抑制剂

FOURIER和ODYSSEY OUTCOMES研究显示，在使用大剂量他汀的基础上，加用PCSK9抑制剂能进一步降低LDL-C水平达60%左右，进一步减少主要心血管不良事件风险。使用IVUS评估斑块体积的GLAGOV研究显示，与单一OMT相比，依洛尤单抗(Evolocumab)组的动脉粥样硬化斑块总体积减少更明显。ODYSSEY J-IVUS研究显示，与单一OMT相比，阿利西尤单抗(Alirocumab)组的动脉粥样硬化斑块总体积减少更明显。ALTAIR研究显示，与瑞舒伐他汀相比，阿利西尤单抗联合瑞舒伐他汀降低LDL-C的效果更显著，并且可降低薄帽纤维粥样斑块的不稳定性。

(4)胆固醇酯转移蛋白抑制剂

胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂可防止胆固醇从高密度脂蛋白(HDL)转移到低密度脂蛋白，从而降低LDL-C水平。有两项研究评估了CETP抑制剂对斑块体积的影响。一项研究显示，与标准治疗组相比，Torcetrapib组的动脉粥样硬化斑块总体积减少更明显，但斑块体积百分比未见减少。在一项大型临床试验中，未发现Dalcetrapib有改善临床结局的作用。在最近的一项临床试验中，Anacetrapib显示出了治疗前景，但其对斑块消退的影响还有待评估。

(5)二十碳五烯酸

二十碳五烯酸(EPA)是一种ω-3脂肪酸，可稳定内皮功能，是近年来受到关注的新型干预策略。关于EPA对动脉粥样硬化斑块总体积的影响的数据并不一致，CHERRY研究显示，接受EPA治疗的患者斑块消退更明显;其他两项RCTs显示，EPA治疗组和对照组没有明显差异。

(6)降低脂蛋白(a)和甘油三酯的药物

观察性研究显示，脂蛋白(a)水平与斑块体积和高危特征相关，但缺乏评估降低脂蛋白(a)的药物对斑块体积和成分的影响的研究。暂未发现评估降低甘油三酯的药物对斑块体积和成分的影响的数据，目前，一项使用IVUS的相关RCT正在进行中。

(7)降压药

一些使用的IVUS研究评估了降压药对斑块体积的影响，除一项研究以外，其他研究均显示降压药没有使斑块消退的作用。

(8)秋水仙碱

一项使用CCTA的非随机研究显示，与OMT组相比，秋水仙碱可使低衰减斑块体积和非钙化斑块体积明显减少，但两组的动脉粥样硬化斑块总体积减少相似。秋水仙碱对斑块成分和斑块消退的影响，还需要进一步研究的证实。

(9)抗凝药

一些研究评估了直接口服抗凝药(DOACs)和华法林对斑块进展的影响，结果显示，华法林可引起动脉粥样硬化斑块总体积、低衰减斑块体积增加;而DOACs可减少斑块负担。而一项事后分析表明，华法林仅增加了冠状动脉钙化，而不增加斑块体积。由于这些研究都是小型队列研究或观察性研究，因此很难从这些存在矛盾的试验结果中得出确切的结论。

(10)口服降糖药物

有数据表明，在糖尿病患者中，噻唑烷二酮类药物可促进斑块消退。两项RCTs表明，与安慰剂相比，使用吡格列酮治疗的患者斑块消退更多。一项使用IVUS的RCT显示，与格列吡嗪相比，使用罗格列酮的患者动脉粥样硬化斑块总体积减少更多。目前仍然缺乏关于SGLT2i的相关数据，这可能是进一步研究的重点。

标签：