2022年1月17日整理发布：识子痫前期综合征病因关联是基础

2022年1月17日整理发布：子痫前期做为综合征已经被认可;通过对于早发与晚发子痫前期的临床研究和基础研究我们又进一步提出了子痫前期综合征存在多因素-多机制-多通路致病理论[1]，在国内被广为接受，并被引入写进了人民卫生出版社出版的第9版《妇产科学》。但是，将子痫前期从“一个疾病”提升到综合征认知后，如何识别子痫前期综合征与病因的相互关联、如何进行子痫前期病因关联的再分类，是对子痫前期在病因关联基础之上的临床预防预警和诊治的精准医疗深层次迈进;子痫前期不过是个代名词，要认识子痫前期之实质内涵和认识病因关联再分类，会有力推动子痫前期走向从精准病因分类到精准病因防控和诊治的新高度[2]。

01识子痫前期综合征病因关联是基础

笔者在多年对于早发与晚发子痫前期临床研究和基础研究相结合基础上提出了子痫前期综合征存在多因素-多机制-多通路发病的“三多”致病理论，现已经被广为接受[1，3]。子痫前期已经从“一个疾病”提升到产科综合征的认知。可以说，对于子痫前期存在的“多因素”已经认识了一个多世纪，但一直止步于此，并作为一个妊娠特发疾病在研究着。近几年提出综合征后，国外学者只是将“多因素”与母体“多系统”受累结合在一起解说子痫前期，这只是对子痫前期发病和发作的表象性描述，实质上并没有脱离把子痫前期作为“一个疾病”的概念在研究和对待。我们研究团队在国家自然科学基金资助下于20世纪80年代开始对早发子痫前期与晚发子痫前期的病因-发病机制研究以及临床表现的差异性研究，继而在建立多因素平台下通过不同诱发因素和不同时期的子痫前期发病研究揭示了子痫前期存在异源性发病及多机制和多通路的异质性致病，提出的子痫前期多因素-多机制-多通路发病致病的“三多”致病理论已被广为接受，在人民卫生出版社出版的第9版《妇产科学》教科书中也可以清楚看到这样的多因素-多机制-多通路发病的“三多”提示[1，3，4-6]。也是在很早，我们研究了子痫前期发病的临床预警信息并提出要予以重视和学会预警，并提出要认识到子痫前期个体首发症状的多样性，指出子痫前期发病是“条条大路通罗马”[7-10]。个体异质性在重度子痫前期临床发病类型及特点表现的复杂性，提出了个体因素对重度子痫前期终末器官受累不平行性影响，强调母体基础疾病和状况对子痫前期发病的影响，强调产科人不仅要面对单纯子痫前期，还不能忽视带来更多不良母儿结局甚至惨烈母儿结局的存在母体复杂因素的发病患者[11]。在人民卫生出版社2010年出版的《中华妇产科学(临床版)》内的《子痫前期-子痫》一章中我们进行了详实阐述[12]，该篇内容被全部写进了2014年人民卫生出版社再版的《中华妇产科学》内，这表现出对我们研究理论和理念以及研究成果的全部接受，并在全国传扬和传播的利多利好之事。

到目前为止，对于子痫前期从“一个疾病”或“一类疾病”提升到综合征性质认知已经无异议，其是产科最重要的综合征之一，这是对于子痫前期认知的进步和深入。不过，仍然缺乏更深层次的病因关联分类和病因探索，缺乏主动的诊治理念和病因关联性防控及治疗主动理念。对于子痫前期的诊治大多仍被局限在以往的分类框架及解痉降压“被动诊疗”框架中。甚至有的人直接抵触病因防控和病因治疗，甚至认为医生在控制抽搐时无心也无时查病因。这是一种在束缚自我的被动诊疗理念。鉴别诊断就是最基础的诊疗思维。这也让我们想起了当年研究早发子痫前期的举步艰难时刻，当时就有人极力反对对于早发子痫前期和晚发子痫前期的研究。目前在国际上已公认源于早发与晚发子痫前期的研究贡献推进了对子痫前期综合征认知的历史性进步。对于早发和晚发研究是认知的一个阶梯，将子痫前期提升到如今多因素-多机制-多通路发病的认识高度。人类对疾病的认知不会止步不前，那么在认识子痫前期综合征性质后如何再进步?就此之问，几年前，笔者曾写过一篇述评，题目为“子痫前期从疾病提升认识到综合征如何再前行——谈亚分类亚分型理论与实践及基础与临床研究之路”，发表在《中国实用妇科与产科杂志》2019年1月第1期[13]。2021年5月再发表“子痫前期分类分层分级管理——制胜临床之方向”[2]。在两文中都提出子痫前期的病因关联再分类是继早发和晚发子痫前期研究后的前进，指出不能止步在对子痫前期综合征的“肤浅”认识或“称谓”之上，需要的是对于综合征认识后的病因关联再分类和病因关联临床防控诊治，需要的是改革和行动，需要的是子痫前期病因关联的精准诊疗理念提升和深层次递进，需要的是在历史进步之上的历史再跨越。

02识子痫前期综合征不失病因关联是关键

2.1 子痫前期分类应从临床表象向病因推进 如何在综合征认识后进行病因探索以及病因关联再分类，涉及病因关联之上的临床防控诊治的精准医疗，这是对综合征之上精准医疗理念的提升和深层次递进。要认识到，综合征是描述存在一组临床表象的症候，存在多因素发病，存在较长的亚临床阶段，存在异质发病和同象性。对于子痫前期综合征走向病因诊疗的高层次，首要的、也是基本的就是要冲破以往诊断分类以临床现象为标准的框架束缚，对子痫前期赋予病因内涵深度认识。2021年笔者受邀在《实用妇产科杂志》笔谈妊娠期高血压疾病诊治新观点，文中谈的就是诊治标准的框架性概念与创新性诊疗理念的碰撞问题[14]。笔者在该文强调，对于子痫前期要有创新诊疗理念，要冲破以往的——虽然是有过历史性推进作用的——某些分类、诊断标准以及缺乏病因诊疗的概念性框架的束缚，需要开拓崭新的认知概念或者说进入崭新的认知阶段。

若对子痫前期加深病因认识就能推进新启程。现有的子痫前期分类都依附于临床表象，并没有构成病因关联。目前分类有在20世纪就被提出的伴有或不伴有蛋白尿的子痫前期或者说单纯子痫前期;FIGO近年认为“最起码” “认可的”早发子痫前期与晚发(34周前因子痫前期终止妊娠者)子痫前期之分类[2，5]。这两种分类都依附于临床表象，并没有提供病因方面的信息。临床上还有关于病情严重程度分为重度子痫前期或者说伴有重症表现的子痫前期，区分于无重症表现的子痫前期。无论是有无蛋白尿抑或早发与晚发、以及轻与重，都是临床表象问题，皆不足以构成子痫前期综合征病因关联的分类。其实，在20世纪就开始了早发与晚发子痫前期的研究，要知道至今对晚发子痫前期概念仍然依赖于临床何时终止妊娠为界定指标。其实我们课题组与国外学者在病因-发病机制基础研究方面早就揭示了32孕周或31孕周前发病者更可能与发病病因-发病机制有关系，揭示了子痫前期的发病机制异质性问题。到目前为止，有些人认为早发子痫前期与胎盘源性更相关，认为子痫前期是胎盘源性疾病——要看到，这样的仅限于胎盘源性子痫前期的认知缩窄了子痫前期综合征的范畴，尤其缩窄了子痫前期综合征在整个孕期的病因范畴认知[15]。

2.2 回首子痫前期分类历程看进步何去何从 子痫前期的诊断分类变迁就诉说着以往诊断分类对研究的误导及对研究视觉混淆的历史。例如，曾经的“妊娠毒血症”的应用和摈弃;例如以往理想的理论上将子痫前期/妊娠期高血压发病定在“妊娠24周后”继而又前提为“妊娠20周后”的定义时限;例如仍可见到的妊娠20孕周前的子痫前期样变化，尤其伴有自身免疫性疾病者，甚至发生合并HELLP综合征(肝酶升高、血小板下降及微血管溶血综合征)的灾难性抗磷脂综合征;以往认为终止妊娠就是治愈，现在已经明确终止妊娠并不等于治愈，产后子痫前期及产后迟发子痫前期可以直接关乎产后住进ICU内的母体严重病症甚至生命;以往不清楚现在看到的某些母体发病关联因素可能就存在于子痫前期发病前而不是其后，而且与产后母体近期严重并发症密切相关;以往不清楚现在清楚了重度子痫前期、尤其早发重度子痫前期存在的母体近远期心脑血管和肾脏疾病发病关系。不得不说，对于子痫前期综合征的认识历经漫长过程，而对于更深层次的病因关联再分类和认识的递进也会艰难，对于病因关联的精准医疗实施会更难。不应该亦步亦趋。

2.3 对子痫前期认知目前还存在局限性 2021年7月，有一定影响力的Lancet杂志再以“子痫前期”为题发文全面阐述子痫前期[16]。虽然是极具总结性或归纳性的论述，也对近年英国的预测或诊疗做了简要介绍，但是，无论诊断标准、分类还是预防或治疗都无太多新意变化，依旧阐述着子痫前期表象上的多因素和多系统受累认知。例如选用的是国际妊娠高血压研究学会(ISSHP)对子痫前期的诊断分类，虽然明确表示肝酶升高(异常)不需要达2倍以上、血小板降低于150×109/L不需达100×109/L以下就可以诊断，还强调子痫前期严重程度评估中不仅包括母体状况，也要包括胎儿胎盘状况，虽然主要是有别于美国妇产科医师学会(ACOG)指南，但与中国及其他国家指南无异[17]。在预测和预防方面也没有摆脱把子痫前期当做一个疾病的局限性模式化，该文在最后的进展中也没有提出关于对子痫前期综合征如何进一步病因关联再分类和精准病因治疗的导向。

我们也会继续看到一些潜心于早发子痫前期与晚发子痫前期(定义在早发与晚发子痫前期出现临床表现，界定在34孕周，based on the timing of clinical symptoms present.)研究[18]。但定义没有摆脱表象。如果是欠缺关键的病因关联研究，只关注临床表面现象，在真实临床世界的实用性应用之路还要走得很长。相比有学者进行胎盘和内皮生物标志物预测慢性肾脏疾病合并子痫前期则可见其眼界的宽阔以及对子痫前期多因素多机制多通路致病的性质认知，能够跳出“单纯子痫前期”的怪圈，更加注重精准病因诊治的重要性[19] 。或在确定种族情况下进行慢性高血压合并子痫前期者胎盘和内皮细胞及肾脏生物标志物研究，提示对治疗选择可能很重要，或许这是又一种有针对性的预防和治疗研究范例[20]。在2021年1篇关于早孕期“早产子痫前期”的筛查报道中[21]，虽然作者认为他们的研究队列代表了北美最大的前瞻性队列之一，但不得不提出研究的局限，尤其因“早产子痫前期”少见而被观察到的事件很少，限制了研究模型中该纳入变量的数量;此外，更由于研究人群很少有慢性病“病史”，限制了对该变量的区分能力等。这是在目前分类下进行研究的一种无奈。其实，“病史”的发现也另当别论，产科人多有或最有可能是发现慢性疾病第一人。也见对此类文章引出的另外一些问题讨论，例如在评估早孕期预测方法的效应时不能不考虑预防的阻抑价值，还要考虑病人的依从性等[22-24]。这些是非常有意思的讨论。在读文献时不仅要注意到研究方法存在的偏颇，还要考虑到现实对子痫前期综合征性质欠缺思考的一面。在初级预测预防阶段不考虑病因分类及不考虑分层的预测预防手段只可能是越做越大、越泛越幻，实用价值不大。就如对小剂量阿司匹林预防子痫前期的应用不无感叹的是应用对象“太宽泛”了[15]。阿司匹林预防子痫前期的作用仍会继续探索出路以至于避免宽泛使用或过度使用，但相对应的是与预测效益的碰撞，此外，还不乏与病因关联的碰撞。

2.4 不要只从“胎盘源”子痫前期缩窄认知范畴 目前人们更多把早发子痫前期看做胎盘源疾病，也有将其归入胎盘介导综合征内。2020年有学者再论早发子痫前期的病理生理学起源与胎盘和子宫血管系统之关系，认为“由于血管重塑不足导致胎盘组织内反复发生缺血再灌注事件” [25] ，2021年有人就此发文[26]，回答胎盘是子痫前期的始作俑者还是受害者问题，阐述子痫前期胎盘是母体心血管功能障碍的受害者。有新的证据表明，导致子宫胎盘灌注不足的母体心血管功能不佳更有可能是子痫前期胎盘功能障碍的原因。子痫前期与心血管疾病具有相同的危险因素，存在的心血管疾病风险是子痫前期发生的高度危险因素，心血管功能障碍可先于子痫前期存在;此外，心血管系统的体征和症状在某些子痫前期临床表现中占主导地位，并可以持续到产后以及远期心脑血管疾病问题。这是对基于某种母体基础疾病或基础病理状况发生子痫前期的一种研究回应，是对何为胎盘源疾病的追本溯源。但是，无论是胎盘问题，还是母体肾脏疾病，抑或是母体心血管疾病风险，都不能解读所有子痫前期发病的病因和发病机制，产科不仅要关注单纯子痫前期，也不能忽视其他占比的各种复杂因素相关的子痫前期[11]。充分认识发病个体存在异源性，子痫前期存在多因素-多机制-多通路发病综合征性质，不要只从“胎盘源”方面缩窄认知子痫前期的范畴。

03子痫前期病因关联之分类

3.1 子痫前期病因关联再分类关乎精准病因防与治 认识子痫前期综合征性质，就是要在此基础上深层次追查病因，就是要深层次病因关联再分类，就是要深层次病因关联的精准防控诊治。子痫前期只是一个代名词，并没有告知病因于其中，并没有告知病理机制及发病通路于其中，只是概括一组临床症候综合征的代名。以往理论的或理想的子痫前期诊断分类标准之框架在真实临床实践中正在不断松散[14]。病因分类是病因之上的诊断和治疗基础。综合征在呼吁人们放眼走入病因关联大世界，代名词下的综合征也在呼唤病因性分类的问世。在2021年5月笔者在《子痫前期综合征分类分层分级管理——制胜临床实践之方向》一文中提出与病因关联的子痫前期再分类[2]。病因关联的子痫前期再分类应该是有深度的而不是肤浅的，不仅有表象更有成因内质性关联;症状可共享但病理机制各存异;单纯以不同之临床表现形式不便构成“亚类”;病因关联再分类就是对共享临床表现形式的综合征进行相同的类似的病因-发病机制归类;异因同象的对因处理是治本，这是临床精准医疗的基础，更是精准防范行动的基点[2]。

3.2 子痫前期病因关联基本4分类 在《子痫前期综合征分类分层分级管理——制胜临床实践之方向》一文中，纵观对子痫前期多因素-多机制-多通路研究及综合征认知，从子痫前期病因和发病机制及通路角度来看，笔者提出与病因关联的4种再分类，包括：(1)胎盘介导疾病相关子痫前期。(2)母体基础病理状况和疾病相关子痫前期。(3)胎盘-胎儿疾病相关子痫前期。(4)妊娠环境因素相关子痫前期。这样的再分类就是基于子痫前期与母体、胎盘、胎儿和孕期环境因素的关联性，从而直击“标”与“本”。不过，还要注意不同亚类之间存在互相诱发和触发子痫前期的协同作用，存在相互叠加问题，不能单向思维或桶状视野看问题，更要看到存在异因同相和同因异相及异因叠加的问题[2]。在该文中[2]笔者详述了4种病因分类范畴与临床表现及医疗管理特点。特别指出，无论是早发抑或晚发子痫前期都受制于多种因素影响，每一种分类中都可见早发抑或晚发子痫前期。例如，在良好的高质量的产前保健模式下加以患方高度依从性可以使“胎盘”相关的早发子痫前期延缓到晚发子痫前期。临床也不乏既往有早发重度子痫前期伴有胎盘早剥和胎儿生长受限(FGR)及胎死宫内者，再次妊娠时对前次病理因素积极查找和矫正、在良好的产前保健管理下，可以使早发子痫前期延缓至晚发生甚至不发生，从而获得成功妊娠。个案分析和处理是关键，例如，某些并无风险因素的正常妊娠妇女发生早发或晚发子痫前期，并非子痫前期为妊娠“特发”性，仔细审查这些病例，就会发现存在孕期饮食或环境不良因素，会发现产前保健未能及时发现预警信息而实施干预行动过晚。例如有些病例已经水肿2周未能及时发现，而在水肿4周业已出现子痫前期严重并发症时方识症。有些病例无论是早发或是晚发子痫前期抑或产后迟发子痫前期，是在产后母亲死亡后才发现乃是系统性红斑狼疮之上的子痫前期。这都是各种病因关联之上的子痫前期，在“十月怀胎”路上不断发生发展着。

此外，不同亚类之间存在互相诱发和触发子痫前期的协同作用，都可以早发也可以晚发。目前国际上通用的早发子痫前期的定义是34孕周前因子痫前期终止妊娠者。要知道，仅终止妊娠一项就受医疗资源和水平以及家属价值取向的制约影响。所以制约“早发”与“晚发”子痫前期的因素太多，早发也只是临床表象称谓，不宜构成亚分类，也不宜仅以此划分病因。如果能够早期认知病因关联的亚分类，对应干预处理，就可以使临床医生摆脱在子痫前期“大帽子”之下的迷茫，不要被“早发”概念限定视点，不要被“胎盘源”限住思维。无论是与胎盘介导相关，无论是与母体基础病理状况和疾病相关，无论是与胎盘-胎儿疾病相关，还是与十月怀胎路上的饮食营养和环境因素相关，不管何种临床形式存在，临床医生在风险因素筛查和预警预防及诊治都可以主动的走在前面，做到精准的标本兼治。早发与晚发子痫前期的研究、胎盘源子痫前期的研究，都是提升子痫前期研究进步的历史性阶梯。

04子痫前期病因关联再分类关乎临床分层和分级管理

子痫前期的病因关联再分类可以推动子痫前期综合征走向病因性防控和诊治，推进精准的诊疗措施落实，还可以细化临床预测和预防的分类管理，还能避免各方面及各层面的过度医疗。对综合征进一步的病因关联再分类可以提示基础研究者要对不同病因的发病机制进行深入探索;可以提示临床实践者扩展诊疗思路，拓展临床视角，从被动对症处理走向主动的病因性预防和处理;还能注重病因关联各类间相互协同、相互叠加作用的存在。如果将实验室研究与临床研究有机地结合起来，就能做到“高不凭空臆造，深不空空如也”[2]。

此外，病因关联亚分类间各因素叠加和相互影响不容忽视，这样的病因相关联再分类会有别于单一临床表象的子痫前期分类之含混不清，可在清晰临床脉络下推进临床上各路堵截和层层设防，做到步步为营，将子痫前期消灭于萌芽、阻抑于发生发展中[27]。

对于子痫前期病因关联再分类关乎于子痫前期分类-分层-分级管理[2]。在病因关联之下的分类管理是做好综合征风险因素排查和各路堵截，其中包括对各种子痫前期发病因素不断排查;分层管理是在疾病发展线索中步步为营和层层设防，包括层层预警，是层层阻断疾病进程的时机;及时对子痫前期发病者做好认知，包括认识首发症状多样性，这是早诊断早干预早行动的切入点;对发病者无论是亚临床还是临床阶段都要做好靶器官保护，这是降低重症和死亡率的关键;在分层管理中不忘对子痫前期进行病因关联分类，这是病因性诊治的基础，是从被动走向主动也是走向精准医疗的道路[28-29]。

子痫前期的分级管理旨在全面优化诊疗过程。分级管理是对医疗资源的整合，包括医院间、医院内和医生间。在医院间，注意医院级别之间的转诊;在医院内，注意各级医疗团队和各学科整体水平整合，不枉费所在医院级别;医生间，注意不受医疗机构级别限制，强化医生自身医疗水平提升，不受医生级别限制，保证行使最基本的各级医师医疗水准，更可以做级别水准之上的好之又好。在子痫前期病因相关分类之上，要做好医院间及医院内的多学科处置能力的提升，不要仅满足做个好的妇产科医生，还要有足够内科疾病处理能力，还要保证产前保健优质性。

05结语

一种临床现象会引出一个问题，会引出一个意识或一种思想;一种临床舆论、一种临床意识或一种临床思想会引出一场探索或一场革命;一场革命实践会牵动一场胜利，会推动一次迈进。以往陈旧的诊治概念会是束缚创新性诊疗理念的绳索;只有冲破框架性概念的束缚才可达诊治理念的革命和创新;有创新性理念就能冲出那些历史性或阶段性框架的束缚或约束，即便那些历史性或阶段性框架曾经发挥过历史性的支撑作用或光辉。现今，认识了子痫前期多因素-多机制-多通路综合征致病特点，感受了以往诊疗框架概念与诊疗创新理念的碰撞，那么，时代的责任，就是开创子痫前期病因关联的再分类和病因关联的精准诊疗理念，拓展别有洞天之子痫前期的认知和管理之路。

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