2022年1月17日整理发布：GM1神经节苷脂贮积症的分型及临床

2022年1月17日整理发布：神经节苷脂贮积症为一组罕见的常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病，其特征为复杂的糖脂在脑和其他组织中沉积而导致细胞和脏器损害，尤其在神经系统，可产生一系列进行性神经系统表现。儿童神经节苷脂贮积症主要包括GM1神经节苷脂贮积症和GM2神经节苷脂贮积症。

GM1致病基因为位于染色体3p21.33的β-半乳糖苷酶-1(GLB1)基因，GLB1突变导致β-半乳糖苷酶活性明显降低，GM1神经节苷脂降解障碍，过量沉积于全身组织，尤其是神经系统、内脏和骨骼，导致细胞和脏器损害。

影像检查对该疾病的诊断及其严重程度评估有重要作用。CT及MRI可评估GM1神经节苷脂贮积症的神经系统影像表现，磁共振波谱(MRS)等功能成像可显示其代谢变化，评估疾病严重程度并监测疗效。GM1神经节苷脂贮积症的骨骼系统表现类似于黏多糖贮积症，具有特征性，有助于早期诊断及鉴别诊断。本文就GM1神经节苷脂贮积症的分型及临床、影像表现及治疗予以综述，以提高临床医生对该病的认识。

1.GM1神经节苷脂贮积症的分型及临床

GM1神经节苷脂贮积症的发病率为1/200000～1/100000，其严重程度与突变的β-半乳糖苷酶的残留活性成反比。根据发病年龄和疾病严重程度，临床上将其分为3型。

Ⅰ型，也称婴儿型，是最常见和最严重的一型，酶活性非常低或缺失，多在出生后约6个月起病，其特征是快速进行性神经、樱桃红色黄斑、面部畸形、骨骼发育不良、肝脾肿大、心肌病;严重的中枢神经系统表现为精神发育退化、惊吓反应过度、癫发作和进行性痉挛，多在2岁前死亡。

Ⅱ型，为青少年型，多于7个月～3岁间起病，较不常见;又根据症状发作的年龄分为2个亚型：晚期婴儿亚型，1~2岁开始发病;青少年亚型，在2岁以后且通常在入学前后出现症状，均表现为运动和认知功能退化、角膜混浊、共济失调、骨骼发育不良和癫。Ⅲ型，慢性或成人型，特征为高龄阶段儿童或成年后症状发作，包括肌张力障碍和步态障碍，以面部肌张力障碍为主，表现为“做鬼脸”，认知和智力发育不同程度受损。

实验室检查可发现空泡淋巴细胞，白细胞和成纤维细胞中β-半乳糖苷酶的活性不足，成纤维细胞中残留的β-半乳糖苷酶活性从婴儿期的0.07%～1.3%至青少年期的0.3%～4.8%，最高在成人中可达9%。GM1神经节苷脂贮积症的神经病理学报告显示，Ⅰ型和Ⅱ型GM1神经节苷脂在神经元内贮积，神经细胞质肿胀，弥漫性分布在脑和小脑皮质、基底神经节、脑干、脊髓和背根神经节中;Ⅲ型病变选择性累及基底神经节，伴有神经元丢失和神经胶质增生。Ⅰ型可见脑白质髓磷脂的丢失，而在Ⅱ型和Ⅲ型中未出现。

2.GM1神经节苷脂贮积症的影像表现

2.1神经系统

本病主要累及神经系统，不同亚型GM1神经节苷脂贮积症累及颅脑的部位、范围及表现不同。CT可发现颅脑白质及基底节区密度异常，提示脑发育异常。评估颅脑受累范围及程度首选MRI检查，常规扫描序列可显示脑白质发育异常的累及范围;定量MRI可使用3D扫描序列定量测量不同脑区的体积，评估脑萎缩程度;磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)可显示异常铁沉积;MRS等功能成像可显示病变部位代谢异常，判断疾病严重程度，为鉴别诊断提供帮助。

2.1.1婴儿型

脑部CT平扫显示双侧丘脑对称性高密度，可能与钙盐沉积有关。丘脑高密度有助于对黄斑处有樱桃红色斑点的神经退行性疾病的鉴别诊断，仅见于GM1和GM2神经节苷脂贮积症中。有时双侧壳核、尾状核和苍白球也可呈高密度，脑白质内病变呈低密度。低髓鞘化是MRI上最常见的表现，双侧大脑半球中央白质呈弥漫性低髓鞘化，T2WI上白质多呈弥漫性高信号，T1WI上呈低信号(图1)。

丘脑于T1WI上呈高信号、T2WI呈低信号，可能与GM1神经节苷脂的不溶性有关，由于它在神经元内积累，形成了相对疏水的环境，从而降低了丘脑的水含量。部分病例双侧苍白球可见T2WI高信号。在T2WI上，高信号脑白质中可见放射状的低信号条纹，从大脑皮质延伸到侧脑室壁。神经病理学研究表明，MRI上的低信号条纹代表了静脉周围区域髓鞘发育相对完好。仅有2例报道显示小脑半球的中央部分缺乏髓鞘形成，T2WI见小脑半球高信号。

有研究者认为脑白质中T2WI高信号归因于原发性髓鞘发育低下和/或髓鞘发育延迟，而非由于贮存物质的积累导致神经元死亡而继发的脱髓鞘。而Erol等对丘脑行MRS成像显示，丘脑区N-乙酰天门冬氨酸(NAA)减少，NAA/肌酸(Cr)比降低(0.577)，胆碱(Cho)/Cr比升高(0.98)，表明病理上存在神经元丢失和活动性脱髓鞘。

Brunetti-Pierri等的MRS成像分析也发现NAA的减少和肌醇的升高，提示轴突损伤、膜更新增加和神经胶质增生，少突胶质细胞丢失;研究还显示在3.73ppm(ppm表示10-6)处发现了病因和意义不确定的峰值，该峰可能代表胍基乙酸盐，也可能代表Galβ1-6(Galβ1-4)GlcNAc，这是一种从GM1神经节苷脂贮积症病人的尿液中分离出来的低聚糖。

Hasegawa等对GM1神经节苷脂贮积症婴儿型模型的实验犬进行MRI研究发现，疾病早期脑容量有增加趋势，随后体积进行性减少，认为灰质体积的增加可能为细胞溶酶体内贮存物质增加所致，直到8个月大时，细胞死亡加剧，导致进行性脑萎缩。

Nestrasil等对比婴儿型及青少年型病人定量MRI研究也显示，随着疾病的进展，婴儿型病人总脑容积及脑室容积增加，颅内压普遍增高，但是没有脑积水的表现，而胼胝体、尾状核和壳核、小脑皮质的体积则进行性减少;青少年型病人无颅压增高及脑积水表现，总脑容积及胼胝体、尾状核、壳核、小脑皮质的体积均随时间减少，两者颅脑体积进展情况及脑萎缩表现存在差异。

2.1.2青少年型

Regier等研究青少年型病人发现，脑白质、基底节区及海马信号异常，最主要的影像表现为大脑和小脑萎缩。丘脑于T1WI呈高信号、T2WI呈低信号，也可表现为丘脑信号正常。T2WI双侧苍白球呈低信号，壳核后部呈高信号;髓鞘化延迟程度较婴儿型轻，T2WI上白质可见多发异常高信号。晚期婴儿亚型与青少年亚型的MRI及MRS表现的程度和变化趋势不同。

Regier等比较晚期婴儿亚型与青少年亚型的疾病发展状况，根据大脑、小脑萎缩程度，脑白质异常信号，基底节、海马、丘脑有无异常信号进行MRI评分，根据行动和语言表达能力进行临床评分。结果显示，晚期婴儿亚型患儿发病早、病情进展快，随着病情进展，MRI评分迅速增加;MRS显示白质和丘脑的NAA峰快速下降，且与临床评分具有相似的趋势;患儿脑萎缩亦随时间延迟而迅速进展。

青少年亚型的影像表现差异较大，患儿发病年龄较大(2.5～5岁)，病情进展速度差异较大，但总体上病情进展较缓慢;MRS显示所有大脑区域的NAA峰均减低，即使在功能接近正常的病人中也存在NAA缺乏，但程度不及晚期婴儿亚型;随时间进展，NAA的缺乏也增加，脑萎缩程度也有随时间增加的趋势，脑萎缩程度与NAA缺乏密切关联。该研究表明，MRI评分、定量MRS和脑容量与疾病进展情况相关，可作为评估疾病严重程度的指标。

少数青少年型GM1神经节苷脂贮积症仅表现为苍白球异常信号，T2WI上呈低信号，在扩散加权成像(DWI)及SWI上更明显，常出现在7～8岁，代表神经伴铁沉积。铁沉积为一组称为“脑铁蓄积性神经”疾病的特征，包括泛酸激酶相关的神经、脂肪酸羟化酶相关的神经、GM1神经节苷脂贮积病和岩藻糖胞病等，但在肌张力障碍儿童中，发现孤立性的苍白球铁沉积，在SWI上呈典型的“叉骨样”表现时，往往提示GM1神经节苷脂贮积症的可能。

2.1.3成人型

该型选择性累及基底神经节，而白质通常不受累，尾状核和壳核受累明显，杏仁核和苍白球受累程度较轻，在T2WI和质子密度成像上呈双侧壳核后部对称性高信号。黑质和苍白球中可见T2WI低信号，SWI呈显著低信号，代表铁沉积。MRS显示纹状体中肌醇增加，而白质中则未显示肌醇增加。

Marangi等应用多巴胺转运体单光子发射体层成像(DaT-SPECT)(123I)对1例成人型GM1神经节苷脂贮积症病人进行研究，结果显示双侧基底节放射性示踪剂摄取减少，以壳核及尾状核为著，表明本病存在黑质纹状体多巴胺功能障碍。本型疾病晚期可见尾状核萎缩或弥漫性脑萎缩。

2.2骨骼系统

骨骼系统表现可能为本病唯一的可疑早期表现，尤其对于青少年型病人，其临床特征出现较晚，而骨骼发育不良早期即可出现，因此可为早期考虑本病提供依据。骨骼系统首选X线平片检查，可显示颅骨、脊柱、骨盆及四肢骨发育异常，CT平扫结合多平面重组及三维重组可评估脊柱受累范围和有无椎管狭窄，观察脊髓受压情况需行脊柱MRI检查。

在婴儿型GM1神经节苷脂贮积症中骨骼普遍广泛受累，类似于黏多糖贮积病Ⅰ型，但在青少年型和成人型常局部受累，程度较轻，类似于黏多糖贮积症MorquioB型。MorquioB型与GM1神经节苷脂贮积症具有相同的酶缺陷，均为β-半乳糖苷酶缺乏所致，其特征为明显的骨骼异常、角膜混浊、心脏受累、硫酸角质素随尿排泄增加，但没有神经组织内贮积的临床征象。两者具有相同的酶缺陷，临床表现有部分重叠，有时两者之间的界限比较模糊，也有研究者提出了这2种疾病之间的中间表型。

GM1神经节苷脂贮积症婴儿型病人骨骼表现为椎体呈卵圆形，L1或L2椎体前部发育不全，脊柱侧弯后突，胸腰段椎体前下缘变尖呈鸟嘴样(图2A)，掌骨呈楔形(图2B)，肋骨呈船桨状，J形蝶鞍。婴儿型较青少年型病人的骨骼变化严重。晚期婴儿亚型常表现为齿状突发育不良，椎体呈梨形或卵圆形，中部隆起，前下缘变尖呈鸟嘴样，L1或L2椎体前部发育不全，脊柱侧弯后凸。齿状突发育不良在晚期婴儿亚型患儿中的发生率较高(6/6例)，会造成寰枢关节不稳，影响颈髓。

骨盆和股骨颈的常见表现包括髂骨下部和髋臼发育不良，股骨头半脱位，髋外翻和股骨颈短。青少年亚型病人表现为椎体呈方形和扁平状，椎体终板不规则，终板的中心凹陷，脊柱侧弯。青少年型病人的骨盆异常发生率较低，髋臼可正常或轻度发育不良，股骨头轻度变扁，晚期可发生缺血性坏死。可以区分晚期婴儿亚型和青少年亚型病人的影像特征包括齿状突发育不良(仅见于晚期婴儿亚型病人)、椎体终板的不规则性和中央凹陷(仅见于青少年亚型病人)。

梨形椎体见于晚期婴儿亚型病人，而扁平的方形椎体见于青少年亚型病人。青少年型病人一般没有腕骨、掌骨或指骨的异常。成人型病人身材矮小，轻度椎骨畸形，脊柱侧弯或驼背。最常见的骨骼异常是椎骨发育不良、椎体变扁，其发生率约占本型病人的69.7%，椎体前缘呈喙状、脊柱侧弯或后凸;其次是髋关节发育不良、股骨头变平和髋外翻;齿状突发育不良、J形蝶鞍较少见。

脊柱侧弯在经典的MorquioB疾病中未见报道，表明在GM1神经节苷脂贮积症中脊柱侧弯可能与肌张力功能障碍有关，与椎骨发育不良无关。

3.治疗

GM1神经节苷脂贮积症尚无有效的治疗方法，主要是支持治疗。目前正在探索几种潜在的改善疾病的疗法，包括骨髓移植、基因治疗和底物减少治疗。有研究者提出应用脑脊液生物标志物(GM1神经节苷脂、谷草转氨酶、乳酸脱氢酶、神经元特异性烯醇化酶和髓鞘碱性蛋白)和脑MRS参数(NAA、肌醇)来监测GM1神经节苷脂贮积症的疗效。

4.小结

GM1神经节苷脂贮积症临床症状无特异性，诊断困难，影像检查可评估疾病严重程度，颅脑MRI及MRS表现与临床表现具有相关性。在临床症状出现之前骨骼系统的影像表现可为早期怀疑本病提供依据。X线平片发现多发骨骼发育不良，MRI见基底节区及白质异常信号对诊断均有提示作用。

MRS见病变区NAA峰下降和肌醇峰明显增高，要考虑本病可能，需要与其他原因导致的遗传代谢性脑病，如异染性脑白质营养不良、球形细胞脑白质营养不良等进行鉴别。本病与黏多糖贮积症MorquioB型具有相似的酶缺陷，两者具有相似的骨骼系统表现，有助于鉴别。确诊依赖于实验室检查，如β-半乳糖苷酶活性测定和基因诊断。

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