随着 10 年的努力取得成果，南卡罗来纳医科大学 (MUSC) 霍林斯癌症中心研究员 John O'Bryan 博士及其同事展示了一种新的治疗方法来阻断癌症中经常发生突变的蛋白质.这些原理验证发现于 2 月 8 日发表在Cell Reports上。这项工作涉及使用小分子抑制致癌蛋白RAS，为临床抗癌疗法的发展奠定了坚实的基础。
美国癌症协会估计，今年将诊断出 190 万例新的癌症病例。基于对更有效疗法的迫切需求，研究人员一直在寻找可能影响许多癌症的难以捉摸的疗法。
南卡罗来纳医科大学细胞与分子药理学和实验治疗学系教授 O'Bryan 说：“RAS 是细胞增殖最核心和最关键的调节因子之一，也是最“在癌症中发生突变。突变的 RAS 驱动肿瘤的生长。这使其成为一个有吸引力的治疗靶点。”
RAS 蛋白家族在近 20% 的人类肿瘤中发生突变;然而，针对这一目标的药物开发进展甚微。“将 RAS 视为一个不会让任何东西与之结合的光滑球。直到最近，人们还认为突变 RAS 不能被药物靶向。现在有一种 FDA 批准的用于肺癌突变 RAS 的药物，这表明在某些情况下，有可能靶向突变 RAS，”O'Bryan 说。
O'Bryan 说，新药 sotorasib 靶向一种突变形式的 RAS，这种突变形式仅发生在不到 3% 的人类癌症中，因此这种新药在多种类型的癌症中并不是很有用。他的治疗靶向突变 RAS 的新方法更有希望，因为它有可能在多种癌症中与多种 RAS 突变形式一起工作。
“胰腺癌、肺癌和结直肠癌是四种最致命的癌症中的三种，它们的生长是由 RAS 蛋白的突变驱动的。因此，成功靶向突变 RAS 对患者具有重大意义，”O'Bryan 说。
以 RAS 为目标的挑战在于其运作方式。它具有通过与称为核苷酸的其他分子结合来调节的“开”和“关”状态。当它在打开和关闭模式之间切换时，还有第三种状态称为无核苷酸状态。然而，RAS 蛋白在如此短的时间内处于无核苷酸状态，以至于以前认为 RAS 在这种非常短暂的状态下不能成为目标。
O'Bryan 的合作者来自纽约大学珀尔马特癌症中心的 Shohei Koide 博士开发了单体技术，克服了靶向无核苷酸 RAS 的挑战。单体是小的合成结合蛋白，可以设计为附着在细胞内外的细胞靶标上。以前，靶向无核苷酸的 RAS 突变体被认为是一项不可能完成的任务。
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