研究人员在与常见脑瘤相关的突变中发现决策开关

耶鲁大学癌症生物学研究所的研究人员阐明了复发性癌症相关肿瘤突变在多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 中的作用，这是最常见和最具侵袭性的恶性脑肿瘤类型。该发现今天发表在《自然》杂志上。

表皮生长因子受体(EGFR)在癌症中经常发生突变，是一个重要且成功的治疗靶点，尤其是在肺癌中。然而，尽管 EGFR 突变发生在大约 24% 的 GBM 病例中，但使用 EGFR 抑制剂治疗这种癌症并未成功。

在这项新研究中，研究小组表明，GBM 中最常见的细胞外突变会阻止 EGFR 区分通常激活它的七种不同生长因子。当生长因子的结合导致两个受体聚集成二聚体时，EGFR 就会被激活。不同的生长因子通常会稳定具有不同结构和激活动力学的 EGFR 二聚体，这会发出不同的信号来指定或偏向细胞结果。一些会阻止细胞生长，而另一些(包括称为表皮生长因子 [EGF] 的蛋白质)会促进它。耶鲁大学癌症生物学研究所的研究小组发现，在 GBM 中看到的突变 EGFR 与受体的所有七种不同配体发生反应，就好像它们是 EGF 一样，这会诱导发出信号以促进细胞增殖的二聚体类型。

“最初认为这些突变只是激活了 EGF 受体，就像在肺癌中看到的突变一样，但我们的结果表明它们也改变了受体发出的信号类型，”该研究的联合主任 Mark Lemmon 说。耶鲁大学癌症生物学研究所，耶鲁大学癌症中心副主任，David A. Sackler 药理学教授，该研究的高级作者。“我们的研究结果提供了关于 EGF 受体如何区分一种激活生长因子与另一种的新见解——并且随着这些突变，这种区分能力丧失了。”

耶鲁大学研究科学家 Anatoly Kiyatkin 在研究所 Lemmon 和 Ferguson 实验室的合作中发现，GBM 突变降低了 EGFR 区分 EGF​​ 和上皮调节蛋白 (EREG) 的能力，EREG 是另一种与 EGF 结合的生长因子细胞试验中的受体。该研究的第一作者、研究生 Chun Hu 表明，突变允许 EGFR 形成强二聚体，以响应 EREG 和其他低亲和力配体。利用 X 射线晶体学，Hu 与耶鲁大学本科生 Carlos A. Leche 合作，展示了两种 GBM 突变如何改变受体激活过程，从而使 EREG 驱动与 EGF 常见的相同类型的信号二聚体。

基于这些发现，研究人员提出了 EGFR 改变的配体识别在多形性胶质母细胞瘤发展中的重要作用，对这种癌症和其他癌症的治疗靶向具有潜在意义。“我们的结果展示了细胞工作、溶液生物物理学和晶体学的完美结合——证明了氨基酸侧链的微小变化如何改变生物学的方向，”莱蒙说。

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