20 多年来,他的团队和世界各地的其他人一直在寻找一个难以捉摸的猎物——细胞中一种关键信号蛋白的 3D 结构。2021 年末,他的分子电子显微镜图像开始成为焦点。12 月 8 日,博士后 Naotaka Tsutsumi 和研究生 Caleb Glassman 向他发送了一封电子邮件,其中包含锁定在关键受体上的蛋白质的清晰图片。斯坦福大学霍华德休斯医学研究所研究员加西亚回忆说:“我正在开会,我意识到我们做到了。” “我立即离开会议,跑回实验室。”
刚搬到波士顿攻读哈佛博士后的格拉斯曼取消了原定的野外旅行,然后赶回斯坦福。“我想完成 Naotaka 和我已经开始的事情,”他解释道。然后,三位研究人员夜以继日地工作,确定了被称为 Janus 激酶的蛋白质的完整结构,并击败了竞争实验室的发现。“这是全球许多伟大团体之间的一场盛大的赛马,我们正在冲向终点线,”加西亚说。12 月 26 日,他们匆忙向《科学》杂志投稿,该杂志于 2022 年 3 月 10 日发表了这项工作。
Garcia 的团队不仅发现了一个极其重要的信号分子的完整结构,还发现了这些激酶如何发挥作用的机制,这一直是“生物学中的一个基本问题”,美国国立卫生研究院的免疫学家 John O'Shea 说。帮助开发阻断 Janus 激酶功能的首批药物之一的 Health 并没有参与这项新研究。由于蛋白质可能会在疾病中出错,因此结果可能会导致针对某些癌症的新的更好的药物。“这是一项了不起的工作,”O'Shea 说。
Janus 激酶是动物界的交流奇才之一。它们接收来自外部细胞的信号,并将信息传递给内部的分子。多年来,科学家们已经知道 Janus 激酶发生故障会导致疾病。一些损害 Janus 激酶的突变会严重削弱身体抵抗感染的能力,导致几乎与“泡泡男孩病”相同的病症。当基因故障和夸大的信号过度加速激酶时,结果可能是白血病等血癌,以及过敏或自身免疫性疾病。
“这是全球许多伟大团体之间的一场盛大的赛马,我们正朝着终点线冲刺。”- 斯坦福大学 HHMI 研究员 Christopher Garcia。
研究人员知道部分蛋白质的形状,包括分子末端的相关酶和调节区域,这为它们赢得了以双面神话罗马神命名的 Janus 激酶。复杂的药物筛选发现了抑制这些蛋白质的分子,为医生提供了治疗某些癌症和类风湿性关节炎等疾病的方法。但是科学家们在不知道分子的完整结构或它们如何被激活的情况下开发了这些药物。因此,目前的近十几种药物库中的大多数,以及更多处于临床试验中的药物,都是相对钝的工具,可以阻断健康的和突变的 Janus 激酶。它们仍然可以治疗许多疾病,从湿疹到 ,但也会引起一系列副作用。
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