癌症免疫疗法的潜在新靶点

根据威尔康奈尔医学院和阿尔伯特爱因斯坦医学院的研究人员的一项研究，肿瘤可以使用一种名为 ART1 的酶来阻止抗肿瘤免疫细胞，使这种酶成为增强免疫力的癌症治疗的有希望的新靶点。

在这项于 3 月 16 日发表在《科学转化医学》上的研究中，研究人员发现了强有力的证据表明，当 ART1 在肿瘤细胞上表达时，它可以改变抗肿瘤免疫细胞上的受体，从而引发这些免疫细胞的死亡。在癌症动物模型中，阻断 ART1 会增加肿瘤内抗肿瘤免疫细胞的存在，并减缓或阻止肿瘤生长。

“这些发现应该允许我们添加到我们的药物工具包中，以增强抗肿瘤免疫反应，造福癌症患者，”该研究的共同通讯作者蒂莫西麦格劳博士说，他是心胸外科生物化学和生物化学教授， 也是该研究的成员。 Weill Cornell Medicine 的 Sandra 和 Edward Meyer 癌症中心。

“我们在这项研究中的主要关注点是肺癌，但有证据表明这种免疫逃避机制也在其他类型的癌症中起作用，”共同通讯作者、放射肿瘤学和病理学教授 Sandra Demaria 博士说。实验室医学和威尔康奈尔医学迈耶癌症中心的成员。

“这是转化科学应该如何发挥作用的一个很好的例子。我们首先发现 ART1 在肺癌患者的肿瘤中表达。在实验室中，我们发现 ART1 有助于阻断​​抗肿瘤免疫反应，特别是通过诱导死亡抗肿瘤 T 细胞。然后我们开发了一种治疗性抗体，它可以阻断 ART1 的功能，使免疫系统能够对抗癌症并最终延长肿瘤模型的存活时间，”资深作者、前 Weill Cornell Medicine 的 Brendon Stiles 博士说。现任 Montefiore Einstein 癌症中心胸外科和外科肿瘤科主任兼外科服务副主任，阿尔伯特爱因斯坦医学院心血管和胸外科教授。“希望，

哺乳动物的免疫系统具有多种安全机制来防止免疫活动过度并破坏组织。近几十年来，科学家们开始意识到，肿瘤经常利用这些安全机制——也称为免疫检查点——来击败自然的抗肿瘤免疫反应。

反过来，这种欣赏导致了“免疫检查点抑制剂”治疗的发展，这些治疗可以阻断这些安全机制以增强抗肿瘤免疫力。这些治疗现在是几种癌症标准治疗的一部分，并有助于解释一些惊人的治疗方法。然而，很大一部分个体癌症对此类疗法没有反应，这暗示这些癌症可能会利用其他迄今为止尚未发现的免疫检查点系统。

ART1 似乎是这样一种免疫检查点利用系统的一部分。研究人员发现，与非癌性肺细胞相比，其基因在最常见类型的非小细胞肺癌 (NSCLC) 中的表达水平明显更高。同样，在小鼠中，过表达 ART1 的 NSCLC 肿瘤生长迅速，而阻断 ART1 会降低肿瘤生长。然而，这种对肿瘤的影响只出现在免疫系统完整的小鼠身上，这意味着阻断 ART1 是通过释放抗肿瘤免疫来发挥作用的。

在患有 NSCLC 和黑色素瘤肿瘤的小鼠中进行的进一步实验证实，减少 ART1 会导致肿瘤内更多地存在 CD8 T 细胞，这是免疫系统对抗癌症的最有力武器。

这些实验还提供了强有力的证据，表明 ART1 与 CD8 T 细胞上一种称为 P2RX7R 的受体相互作用，并激活导致 CD8 T 细胞死亡的信号传导。因此，P2RX7R 受体似乎是癌症用来关闭抗癌免疫的重要分子开关。

然后，研究人员使用他们开发的人源化治疗抗体阻断 ART1——与三机构治疗发现研究所合作，该研究所包括威尔康奈尔医学、洛克菲勒大学和纪念斯隆凯特琳癌症中心——并证明它减缓了肿瘤小鼠的生长和延长生存期。Stiles 博士现在正在进一步开发抗 ART1 抗体，作为一种潜在的免疫增强癌症治疗方法。

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