根据 4 月 8 日至 13 日举行的 2022 年 AACR 年会上公布的结果，来自癌症对 CD19 靶向 CAR T 疗法没有反应的患者的急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞具有可能促进治疗耐药性的基因调控特征。
“我们确定了在治疗前存在且可检测到的无反应特征，”国家癌症研究所遗传学分部的 NIH-剑桥学者 Katherine Masih 说，她介绍了这项研究。
“数据支持这些白血病相对具有可塑性并表现出多谱系潜力，类似于干细胞，我们怀疑这使它们能够更快地适应 CD19 CAR T 细胞的进化压力，”她补充说。
CAR T细胞疗法是一种免疫疗法，其中称为T细胞的免疫细胞从患者身上采集，重新编程以靶向癌细胞，然后注入患者体内以对抗癌症。一个常见的 CAR T 细胞靶点是受体 CD19;然而，癌细胞可以突变 CD19 或抑制其表达以产生 CAR T 抗性。虽然 CD19 表达是目前为数不多的潜在 CAR T 反应的生物标志物之一，但并非所有产生耐药性的患者都会失去 CD19 表达。
“我们的研究是少数研究不依赖 CD19 导致对 CAR T 疗法的原发性无反应来源的研究之一，”该研究的资深作者、美国国家癌症研究所遗传学分部副主任 Javed Khan 医学博士说，他解释说一些细胞本质上容易产生治疗抗性。“主要目的是确定预先存在的白血病内在耐药机制。”
研究人员从 PLAT-02 临床试验中获得了预处理骨髓样本，该试验在西雅图儿童医院与 Rebecca Gardner 医学博士和 Rimas Orentas 博士合作进行。这些样本是从 7 名 CD19 后完全缓解的患者身上收集的-靶向 CAR T 疗法和 7 名没有反应的患者，定义为治疗后 63 天循环白血病细胞的持续证据。他们使用多种细胞分析方法对白血病细胞进行了全面的表征，例如全外显子组测序、大量细胞群的 RNA 测序、单细胞 RNA 测序、基于阵列的甲基化分析和 ATAC-seq，一种定位区域的分析常表明基因表达增加的可接近染色质.
研究人员确定了三个显着特征，这些特征将 CAR T 耐药性白血病细胞的基因调控机制与 CAR T 反应性白血病细胞区分开来。一种是 DNA 甲基化模式——一种降低基因表达的调节标记——与干细胞样表型相关。
“我们观察到已知在胚胎细胞和癌症干细胞中被抑制的基因周围的高甲基化，”Masih 说。
Masih 及其同事在检查白血病细胞的 DNA 可及性谱时观察到了类似的结果。CAR T 细胞耐药性白血病的开放染色质区域与干细胞增殖相关，并且与造血祖细胞中发现的模式相似，包括造血干细胞和髓细胞祖细胞，这是与急性髓细胞白血病相关的不同类型的血细胞。反洗钱)。
Khan 说，已经观察到从淋巴谱系到骨髓谱系的转变是对 CD19-CAR T 疗法产生耐药性的一种机制。“有趣的是，我们看到了同时表达淋巴和骨髓标记的细胞亚群，这表明一些无反应性白血病的表观基因组可能包含具有 ALL 和 AML 表观基因组杂交的混合细胞群，”Khan 说。“我们的数据表明，这些白血病以淋巴和骨髓特异性可及区域为特征，其分化程度可能低于反应性白血病。”
研究人员还发现，在对 CAR T 疗法没有反应的细胞中，参与抗原呈递和加工的基因表达减少，这些途径对于产生免疫反应至关重要。抗原呈递减少可能表明，即使白血病细胞继续表达 CD19，它们也可能无法有效处理额外的免疫靶点。
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