尽管在过去 20 年中，某些类型癌症患者的前景有所改善，但子宫癌和卵巢癌患者的预后基本相同。患者通常在被诊断之前就患有晚期疾病，而驱动肿瘤形成的基因已被证明难以通过新的治疗来靶向。
现在，来自麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所癌症依赖图(DepMap) 项目的研究人员已经确定了卵巢癌和子宫癌的一个隐藏漏洞——以及一种利用它的方法，可以为这些癌症激发新的、急需的药物。癌症。
由研究所所长Todd Golub和 DepMap 所长Francisca Vazquez领导的一个团队研究了 851 种人类癌细胞系，以寻找子宫癌和卵巢癌严重依赖生存的基因，称为依赖性。科学家们已经知道子宫和卵巢癌细胞含有高水平的一种叫做 SLC34A2 的蛋白质，这种蛋白质可以将磷酸盐输入细胞。Golub 的团队在这些细胞中禁用了另一种称为 XPR1 的蛋白质，该蛋白质将磷酸盐从细胞中输出，并发现这会杀死它们。发表在Nature Cancer上的结果表明， XPR1基因是这些细胞的遗传脆弱性，磷酸盐的积累可能对细胞有毒。该团队补充说，破坏癌细胞中的磷酸盐转运，例如使用他们在实验中用来禁用XPR1的蛋白质，可能是一种有效的治疗策略。
“卵巢癌患者迫切需要更好的治疗方法，而 XPR1 的这一发现作为药物发现的起点既令人惊讶又令人兴奋，”该项目的共同领导者 Golub 说。“现在的挑战是将这一发现转化为治疗策略。”
“这是癌症依赖图确定的新癌症脆弱性的另一个很好的例子，仅通过基因组测序无法确定，”该研究的共同资深作者弗朗西斯卡·巴斯克斯说。“这是朝着我们绘制整个癌症易感性格局的目标迈出的又一步。” 共同第一作者 Daniel Bondeson 和 Brent Paolella 表示，癌症依赖性地图使他们能够以公正的方式阐明生物学途径并提出新问题。
Golub 实验室的博士后研究员 Bondeson 说：“磷酸盐稳态是癌症中可以靶向的东西，这种想法以前没有人欣赏过。”
“最后，我们了解了细胞生物学的一些基本基础，”研究开始时担任 Broad 高级研究科学家的 Paolella 补充道。“但我们也发现了治疗发展的机会。这是一个很好的例子，说明您可以使用依赖关系图做什么。”
磷酸盐洪水
磷酸盐——被四个氧原子包围的单个磷原子——对生命至关重要，存在于骨骼和牙齿中的矿物质以及 DNA 的骨架中。尽管先前的研究表明，卵巢癌细胞的磷酸盐输入蛋白 SLC34A2 水平异常高，但该蛋白存在于肺和肠等其他组织中，因此用药物靶向它可能会引起副作用。
为了为未来的治疗找到更好的目标，该团队专注于寻找子宫和卵巢癌细胞独有的脆弱性。他们梳理了 DepMap 的 CRISPR 屏幕，这些屏幕显示了禁用癌细胞中关键基因的影响。在 851 个细胞系中，他们观察到，当XPR1(编码唯一已知从细胞中输出磷酸盐的蛋白质)被关闭时，子宫和卵巢癌细胞比其他细胞更容易死亡。特别是，具有失活XPR1的细胞只有在它们也输入大量磷酸盐时才会死亡。此外，在这些细胞中，最常见的另一个分子特征是高水平的进口蛋白。
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