James Bibb 博士及其同事描述了一种新的临床前药物，它有可能对抗抑郁症、脑损伤和损害认知的疾病。该药物具有明显的脑渗透性，可抑制激酶 Cdk5。
Cdk5 是脑神经元信号的关键调节因子。经过三十多年的研究，它与神经精神和神经退行性疾病有关，包括阿尔茨海默病和帕金森病。在小鼠体内敲除这种酶可以使它们对压力有弹性，增强它们的认知能力，保护神经元免受中风和头部创伤，并减少神经退行性变。
虽然 Cdk5 抑制剂可以提供潜在的治疗益处和研究基本脑功能的新方法，但以前的第一代和第二代抗 Cdk5 化合物在很大程度上被血脑屏障阻断，该屏障限制溶质从血液运动到中枢神经系统的细胞外液。迄今为止，没有 Cdk5 抑制剂被批准用于治疗任何神经精神疾病或退行性疾病。
Bibb 及其同事现在报告了他们的抗 Cdk5、脑渗透化合物 25-106 的详细信息。他们还表明，全身给药 25-106 会改变小鼠的神经行为，从而减少焦虑样行为。
“作为第一个强大的全身性抑制剂，25-106 代表了一种令人兴奋、可扩展和可转化的药理学工具，用于研究 Cdk5 活性在野生型动物中的功能，”阿拉巴马大学伯明翰外科学系教授 Bibb 说.“实现系统适用性可能被认为是朝着测试 Cdk5 抑制剂治疗神经精神和神经退行性疾病迈出的一步。这为未来研究评估脑渗透 Cdk5 抑制剂对抗压力、焦虑、抑郁、成瘾的效果提供了一个有希望的前景、癌症和神经退行性疾病。”
这项名为“脑渗透性 Cdk5 抑制剂的全身给药会改变神经行为”的研究发表在《药理学前沿》杂志上。
在论文中，研究人员描述了氨基吡唑基抑制剂的合成，他们使用分子模型表明 25-106 似乎与成熟的 Cdk5 抑制剂 roscovitine 占据相同的疏水结合口袋。
他们表明，25-106 在离体脑纹状体切片中以剂量依赖性方式抑制 Cdk5 活性，并且在小鼠全身给药后它也能穿透大脑以抑制体内 Cdk5。他们测量了 25-106 在血浆和小鼠大脑中的药代动力学和药效学参数，以及 25-106 在肝脏和肾脏中的脱靶分布。
给予全身 25-106 的小鼠在旷场迷宫试验和悬尾试验中表现出调节的神经行为，这是以前与 Cdk5 敲除小鼠有关的抗焦虑变化。
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