约翰霍普金斯大学医学院的研究人员说，在使用五名死于阿尔茨海默病的人的脑组织进行的一项“逆向工程”研究中，他们发现一种特殊的糖分子可能在阿尔茨海默病的发展中发挥关键作用。研究人员说，如果进一步的研究证实了这一发现，这种被称为聚糖的分子可以作为早期诊断测试、治疗甚至预防阿尔茨海默病的新靶点。
该研究于4月20日在线发表在《生物化学杂志》上。
阿尔茨海默病是美国最常见的痴呆症。估计影响了580万美国人，当大脑中的神经细胞由于称为淀粉样蛋白和tau的有害形式的蛋白质的积累而死亡时，就会发生进行性障碍。
清理引起疾病的淀粉样蛋白和tau蛋白是大脑免疫细胞(称为小胶质细胞)的工作。早期的研究发现，当清理工作受损时，阿尔茨海默病更容易发生。在某些人中，这是由小胶质细胞上的一种受体过多引起的，称为CD33。
“受体本身并不活跃。约翰霍普金斯大学药学院约翰雅各布阿贝尔药理学教授罗纳德施纳尔博士说：“受体需要与它们连接以阻止小胶质细胞清除大脑中的这些有毒蛋白质。医学博士和领导这项研究的实验室主任。
研究人员过去的研究表明，对于CD33，这些“连接器”分子是特殊的糖。科学家们将这些分子称为聚糖，这些分子通过专门的蛋白质运送到细胞周围，帮助它们找到合适的受体。蛋白质-聚糖组合称为糖蛋白。
为了找出与CD33相关的特定糖蛋白，Schnaar的研究小组从约翰霍普金斯阿尔茨海默病研究中心的五名死于阿尔茨海默病的人和五名死于其他原因的人身上获取了脑组织。在他们从脑组织中收集的数千种糖蛋白中，只有一种与CD33相关。
为了识别这种神秘的糖蛋白，研究人员首先需要将其与其他脑糖蛋白分开。由于它是大脑中唯一附着在CD33上的一个，因此他们使用此功能来“捕捉”它并将其分离。
聚糖由影响分子相互作用的各种糖组成部分组成。这种糖可以通过它们的组成部分来识别。研究人员使用化学工具逐步解构聚糖，列出其构建块的身份和顺序。研究人员将糖蛋白的聚糖部分鉴定为唾液酸化硫酸角质素。
然后，研究人员通过使用质谱技术获取其“指纹”来确定蛋白质成分的身份，该指纹识别蛋白质构建块。通过将蛋白质的分子组成与已知蛋白质结构的数据库进行比较，研究小组能够得出结论，糖蛋白的蛋白质部分是受体酪氨酸磷酸酶(RPTP)zeta。
研究人员将组合的糖蛋白结构命名为RPTPzetaS3L。
该小组之前在一种控制气道过敏反应的蛋白质上发现了相同的聚糖“特征”，并且破坏了聚糖抑制了小鼠的过敏反应。
“我们怀疑RPTPzeta上携带的聚糖特征可能在通过CD33使小胶质细胞失活方面具有类似的作用，”Schnaar实验室的博士后研究员、该研究的第一作者AnabelGonzalez-GilAlvarenga博士说。
进一步的实验表明，五名死于阿尔茨海默病的人的脑组织中，RPTPzetaS3L的含量是未患阿尔茨海默病的供体的两倍多。这意味着这种糖蛋白可能与比健康大脑更多的CD33受体相连，从而限制了大脑清理有害蛋白质的能力。
“鉴定这种独特的糖蛋白为寻找新的药物靶点和潜在的阿尔茨海默病早期诊断提供了一步，”Gonzalez-Gil说。
接下来，研究人员计划进一步研究RPTPzetaS3L的结构，以确定其附着的聚糖如何赋予糖蛋白与CD33相互作用的独特能力。
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