BRCA1基因的遗传突变会显着增加一个人患乳腺癌和卵巢癌的风险——但并非该基因的每个突变都是有害的。为了让患者及其医生更好地了解和管理个体癌症风险，亨斯迈癌症研究所的研究人员评估了数百种不同的突变如何影响 BRCA1 蛋白的关键功能。
在 2022 年 6 月 2 日发表在《美国人类遗传学杂志》上的一项研究中，亨斯迈癌症研究所研究员、犹他大学 (U of U) 肿瘤科学教授 Sean Tavtigian 博士解释说，这些信息可用于评估每一种突变的临床意义——他们发现只有一小部分会导致疾病。
基因检测可以确定一个人是否携带已知会增加癌症风险的 BRCA1 基因突变。那些这样做的人可能需要比建议的平均风险人群更频繁的癌症筛查。他们还可以考虑进行预防性手术或化学预防以降低风险。但是，当测试揭示出一种意义不明的变体时，患者和临床医生缺乏指导此类决定所需的信息。
“有数以万计的患者在 BRCA1 中存在未分类的变异，”领导这项新研究的 Tavtigian 说。他说，其中许多会导致 BRCA1 蛋白发生细微的变化，仅改变构成它的近 2,000 种氨基酸中的一种。其中一些变化(称为错义替换)会干扰 BRCA1 的工作能力并增加癌症发展的可能性。其他人没有。
通过实验室测试、计算分析和临床数据，研究人员正在梳理这些突变的影响。“在接下来的几年里，我们应该能够对 BRCA1 中所有可能的错义替换进行分类，”Tavtigian 说。这些信息将提高医生根据基因检测评估患者患癌症风险的能力。他的团队的新工作使研究人员更接近这一目标。
为了评估大量潜在的错义突变，Tavtigian 和他的同事将注意力集中在 BRCA1 的一个关键区域：蛋白质需要与重要的伙伴 BARD1 相互作用的片段。该区域内可能发生近 600 种不同的错义替换。Tavtigian 的团队用它们每个人都制作了 BRCA1 的版本，并测试了它们与实验室培养的人类细胞内的 BARD1 结合的效率。
由于 BRCA1 如果不能与 BARD1 结合就无法发挥作用，因此该团队能够使用该实验室测试的结果来评估每个错义替换会增加携带者患癌症风险的可能性。使用 Tavtigian 团队先前开发的基于点的数学系统，他们确定 89% 的错义替换是良性的、可能是良性的、致病的或可能致病的——美国医学遗传学会 (ACMG) 推荐的类别评估疾病相关基因的变异。研究小组测试的错义突变中只有不到 20% 被发现是致病性的，只有一小部分突变仍处于不确定意义类别中。
来自数十万癌症患者和非癌症患者的数据被用来验证这些发现，并确认在他们的实验室测试中 BRCA1 与 BARD1 的相互作用是突变导致疾病可能性的可靠指标。
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