免疫疗法 - 刺激免疫系统攻击肿瘤的药物治疗 - 对某些类型的癌症效果很好，但它对肺癌的成功程度参差不齐。
麻省理工学院的一项新研究有助于阐明为什么免疫系统对肺癌的反应如此迟钝，即使在用免疫治疗药物治疗后也是如此。在一项对小鼠的研究中，研究人员发现，肺部天然存在的细菌有助于创造一个抑制肺部附近淋巴结中T细胞活化的环境。
研究人员在小鼠皮肤附近生长的肿瘤附近的淋巴结中没有发现这种免疫抑制环境。他们希望他们的发现可以帮助开发新的方法来加速对肺部肿瘤的免疫反应。
“安装在不同淋巴结中的T细胞反应之间存在功能差异。我们希望找到一种方法来抵消这种抑制反应，以便我们可以重新激活针对肺肿瘤的T细胞，“Stefani Spranger说，Howard S.和Linda B. Stern职业发展生物学助理教授，麻省理工学院科赫综合癌症研究所的成员，以及这项新研究的资深作者。
麻省理工学院研究生Maria Zagorulya是该论文的主要作者，该论文今天发表在《免疫》杂志上。
攻击失败
多年来，科学家们已经知道癌细胞可以发出免疫抑制信号，这导致了一种称为T细胞衰竭的现象。癌症免疫疗法的目标是使这些T细胞恢复活力，以便它们可以再次开始攻击肿瘤。
一种通常用于免疫治疗的药物涉及检查点抑制剂，其去除耗尽的T细胞的刹车并帮助重新激活它们。这种方法对黑色素瘤等癌症效果很好，但对肺癌效果不佳。
Spranger最近的工作对此提供了一种可能的解释：她发现一些T细胞甚至在到达肿瘤之前就停止工作，因为未能在其发育早期被激活。在 2021 年的一篇论文中，她确定了功能失调的 T 细胞群，这些 T 细胞群可以通过基因表达模式与正常 T 细胞区分开来，这种模式阻止它们在进入肿瘤时攻击癌细胞。
“尽管这些T细胞正在增殖，并且它们正在浸润肿瘤，但它们从未被许可杀死，”Spranger说。
在这项新研究中，她的团队进一步深入研究了这种激活失败，它发生在淋巴结中，淋巴结过滤从附近组织排出的液体。淋巴结是“杀伤性T细胞”遇到树突状细胞的地方，树突状细胞呈递抗原(肿瘤蛋白)并帮助激活T细胞。
为了探索为什么一些杀伤性T细胞不能被正确激活，Spranger的研究小组研究了肿瘤植入肺部或侧腹的小鼠。所有的肿瘤在基因上都是相同的。
研究人员发现，从肺部肿瘤排出的淋巴结中的T细胞确实遇到了树突状细胞并识别这些细胞显示的肿瘤抗原。然而，由于另一种称为调节性T细胞的T细胞群的抑制，这些T细胞未能完全激活。
研究人员发现，这些调节性T细胞在从肺部引流的淋巴结中变得强烈激活，但在位于侧腹的肿瘤附近的淋巴结中却没有。调节性T细胞通常负责确保免疫系统不会攻击人体自身的细胞。然而，研究人员发现，这些T细胞也会干扰树突状细胞激活靶向肺部肿瘤的杀伤性T细胞的能力。
研究人员还发现了这些调节性T细胞如何抑制树突状细胞：通过从树突状细胞表面去除刺激性蛋白质，从而阻止它们开启杀伤性T细胞活性。
微生物影响
进一步的研究表明，调节性T细胞的活化是由从肺部排出的淋巴结中高水平的干扰素γ驱动的。这种信号分子是响应共生细菌的存在而产生的 - 通常生活在肺部而不会引起感染的细菌。
研究人员尚未确定诱导这种反应的细菌类型或产生干扰素γ的细胞，但他们表明，当他们用阻断干扰素γ的抗体治疗小鼠时，它们可以恢复杀伤性T细胞的活性。
干扰素γ对免疫信号传导有多种影响，阻断它可以抑制对肿瘤的整体免疫反应，因此用它来刺激杀伤性T细胞并不是用于患者的好策略，Spranger说。她的实验室现在正在探索其他方法来帮助刺激杀伤性T细胞反应，例如抑制抑制杀伤性T细胞反应的调节性T细胞或阻断来自共生细菌的信号，一旦研究人员识别出它们。
该研究由皮尤 - 斯图尔特奖学金，科赫研究所前沿研究计划，科赫研究所路德维希中心和麻省理工学院癌症研究奖学金资助。
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