靶向下丘脑脂质代谢的纳米药物可能是控制肥胖的潜在方法

肥胖等代谢紊乱导致的饮食摄入量和输出量之间的不平衡破坏了能量稳态。尽管在了解这些代谢紊乱的发病机制方面取得了重大进展，但肥胖和2型糖尿病的患病率仍在继续上升，并且仍然是未解决的医学挑战。

中枢神经系统(CNS)严格调节能量平衡的生理控制，以下丘脑为焦点区域。大量证据表明下丘脑的脂质代谢是影响摄食行为和外周代谢的关键营养状态信号。值得注意的是，脂肪酸(FAs)或其代谢物在下丘脑神经元中的积累可作为饱腹感信号，并可能减少食物摄入和肝功能。

线粒体酶肉碱棕榈酰转移酶1A(CPT1A)促进长链FAs进入进行β-氧化，是调节能量平衡的脑脂质代谢的关键靶点。由于CPT1A在中枢和外周组织中高度表达，因此其在能量平衡中的调节潜力基于两种不同的干预措施。在外周组织(即肝脏和脂肪组织)中，CPT1A的过表达和脂肪酸氧化诱导(FAO)可改善胰岛素抵抗并防止体重增加。相反，在CNS中，CPT1A抑制会减少食物摄入量和体重。因此，在下丘脑而非外周组织中特异性抑制CPT1A为以能量稳态失衡为特征的代谢性疾病提供了一种前瞻性的治疗选择。

一项多机构合作的研究人员报告说，一种创造性的交联聚合物胶束型纳米药物平台稳定地包裹着CPT1A抑制剂C75-CoA，以大脑脂质代谢为目标，以减少小鼠的食物摄入和外周代谢。巴塞罗那大学(西班牙巴塞罗那)的几位研究人员也参与了该项目。这项工作发表在《生物材料科学》杂志上。

C75是一种众所周知的CPT1A抑制剂，可在下丘脑中转化为其活性辅酶A(CoA)形式。C75的对映选择性合成表明，(+)-C75和(±)-C75-CoA加合物是抑制CPT1A的活性形式，尽管该化合物最初被发现是一种脂肪酸合酶(FAS)抑制剂，通过丙二酰-具有强效的厌食作用CoA建立。因此，必须将(±)-C75-CoA直接转运到大脑中以抑制CPT1A和能量平衡管理，以防止对FAS的脱靶效应和外周的不良影响。

当前的出版物报告了具有高CPT1A抑制剂(±)-C75-CoA包封效率的稳健核心交联聚合物胶束(PM)型纳米药物的开发。在脑室内(ICV)给药后，交联PM在脑细胞(特别是神经元)中递送CPT1A抑制剂后表现出优异的生物活性，这使得交联PM对体内应用很有价值。

此外，与游离药物相比，这种(±)-C75-CoA负载的核心交联PM的中央给药显着降低了小鼠的食物摄入量和体重，同时还显着调节了与食欲相关的神经肽，在神经元上激活了特定的下丘脑区域，并且改变外周组织中代谢生物标志物的表达。

本研究的新颖性和意义

由于难以达到特定的大脑目标，控制进食、体重和葡萄糖稳态的肥胖或糖尿病等代谢性疾病的治疗是不够的。目前的研究报告了第一个基于纳米医学的平台，该平台作用于大脑目标以驱动食物摄入和外周代谢的快速调节，提供了一种管理代谢疾病的创新方法。本研究的重要意义如下：

本研究中使用的基于核心交联聚合物胶束的纳米药物允许封装一种药物，该药物可以改变大脑中的脂质代谢，这是传统制剂难以达到的目标。

该药物的有效递送和更高的神经元摄取在有效和快速的饱食作用和显着的体重减轻中得到证实，该作用由小鼠中枢施用载有C75-CoA的核心交联聚合物胶束诱导，以及对食欲相关的下丘脑神经肽和参与进食行为的下丘脑核的神经元激活，在对游离(±)-C75-CoA治疗的反应中未观察到。

这项研究通过关注大脑脂质代谢来控制食物和体重，有可能创造和验证新一代基于纳米医学的策略。

此外，这项工作强调了纳米技术超越其当前生物学用途的重要性。它使人们更容易理解能量平衡的早期阶段(即急性饱食作用)，这对于肥胖和糖尿病等复杂疾病的出现至关重要。

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