自闭症(自闭症谱系障碍;ASD)发病的复杂机制尚不完全清楚，研究神经发育障碍的研究人员通常使用动物模型，尤其是小鼠模型。一种称为BTBR/J的小鼠品系代表了最常用的特发性自闭症小鼠模型。由神户大学TakumiToru博士和研究员Chia-wenLin博士领导的一项国际研究合作现已取得新发现，有助于描述小鼠模型中自闭症的发病情况。
使用BTBR/J小鼠模型和姐妹小鼠品系BTBR/R进行的详细成像和行为实验的综合结果表明，内源性逆转录病毒(ERV)激活会增加胎儿对自闭症的易感性。研究人员还发现，BTBR/R小鼠表现出类似自闭症的行为，但学习能力并未降低，他们认为这使得该品系成为比广泛使用的BTBR/J模型更准确的自闭症模型。
希望进一步的研究将有助于更好地对自闭症类型进行分类，并为神经发育障碍提供新的治疗策略。科学家们在《分子精神病学》上报告了他们的工作(“具有新见解的旧模型：内源性逆转录病毒推动了自闭症谱系障碍易感性的进化，并在发育过程中劫持了转录机制”)，科学家们表示，他们的研究“通过暗示，揭示了BTBR菌株的特发性病因”作为多种遗传机制和病毒感染的叠加模型。”他们进一步表明，针对BTBR小鼠中增强的ERV活性或其感染过程将是开发免疫失调亚型ASD可能治疗策略的下一步。
研究小组指出：“自闭症谱系障碍是一种具有复杂遗传结构和异质性的神经发育障碍，这阻碍了该疾病治疗策略的制定，2018年患病率为2.3%。”被诊断患有自闭症的人数持续增加的原因包括诊断标准的变化以及高龄父亲变得越来越普遍。
自闭症与遗传因素密切相关，可能是由DNA结构异常引起的，例如拷贝数变异(CNV)。“……越来越多的证据表明，CNV(染色体中的大规模结构变异)发挥着重要作用，直接导致ASD病理学或ASD易感性，”研究人员补充道。
动物模型，尤其是小鼠，经常用于研究来阐明自闭症的病理学。在这些模型中，BTBR/J是自闭症自然发病的常用小鼠模型。研究报告了BTBR/J小鼠的各种异常情况，包括胼胝体(连接大脑左右半球)受损和过度的免疫系统信号传导。然而，目前尚不完全清楚为什么这个特定的谱系表现出类似自闭症的行为异常。
新报告的研究目的是阐明自闭症样行为异常的发病机制。为此，研究人员使用BTBR/J和BTBR/R动物进行了比较分析。
研究人员首先对BTBR/J和BTBR/R小鼠进行了MRI扫描，以研究大脑每个区域的结构差异。结果揭示了BTBR/J和BTBR/R小鼠在33个区域(包括杏仁核)之间的差异。一个特别显着的差异是，虽然BTBR/J动物的大脑胼胝体受损，但BTBR/R动物的这部分大脑却是正常的。胼胝体是连接左右半球的大脑区域。
研究小组接下来使用基于阵列的比较基因组杂交来比较BTBR/R和正常B6小鼠模型中的CNV。结果显示，与B6小鼠相比，BTBR/R动物的内源性逆转录病毒(ERV)水平显着升高。研究小组解释说：“ERV是种系中古代逆转录病毒感染的残余物。他们表示：“有趣的是，通过分析已识别的CNV中的重复序列，我们发现ERV可能参与加速两种BTBR菌株中CNV的形成。”
随后的qRT-PCR分析表明，这些逆转录病毒在BTBR/R小鼠中被激活，在B6动物中进行的比较测试表明，这种逆转录病毒激活是BTBR特有的。BTBR/R小鼠的单细胞RNA分析揭示了各种基因(包括应激反应基因)表达的变化，这些变化表明内源性逆转录病毒激活。
对胚胎BTBR小鼠组织的单细胞RNA分析提供了这些动物中ERV激活的进一步证据，因为在ERV下游的一组基因中观察到表达变化。“……通过单细胞RNA测序(scRNAseq)，确定了胚胎发育过程中ERV激活的证据，”他们进一步指出。
虽然BTBR/J和BTBR/R小鼠具有相同的血统，但实验揭示了两种模型小鼠在空间学习能力和其他行为方面的差异。研究人员进行了一组实验，全面研究BTBR/J和BTBR/R在行为层面的差异。他们表示：“使用B6作为对照，进行了行为测试电池来比较BTBR/R和BTBR/J。”
这些测试的结果表明，BTBR/R小鼠比BTBR/J小鼠焦虑程度较低，并且在超声发声方面表现出质的变化，这是评估小鼠沟通能力的一种方法。BTBR/R小鼠还表现出更多的自我梳理行为，并在弹珠埋藏测试中埋藏了更多的弹珠。“BTBR/R花在自我梳理上的时间比BTBR/J小鼠多约30%。在弹珠埋藏测试中，BTBR/R显示出更强的重复行为表型，超过75%的弹珠完全或半埋藏。”这两项测试旨在检测自闭症患者的重复行为异常。从结果来看，很明显，BTBR/R小鼠比BTBR/J小鼠表现出更多的重复行为(即，它们有更多的症状)。
三室社交互动测试测量一只小鼠与另一只小鼠的接近程度，结果也显示BTBR/R小鼠比BTBR/J小鼠有更明显的社交缺陷。此外，巴恩斯迷宫中的空间学习测试结果表明，虽然BTBR/J小鼠与B6(正常小鼠)相比表现出学习能力下降，但BTBR/R小鼠表现出与正常B6动物相似的能力。“......当通过Barnes迷宫分析海马依赖性记忆时，BTBR/R往往比B6更快地学习任务，并且在训练结束时与目标的延迟时间相似，而BTBR/J在整个训练中表现不佳时期。”
总体而言，研究表明逆转录病毒激活会导致BTBR小鼠的拷贝数变异增加，从而导致BTBR/J和BTBR/R小鼠的行为和大脑结构出现差异。他们表示：“有趣的是，表观遗传沉默机制受到干扰会导致ERV过度活跃，ERV是古代逆转录病毒感染的一种移动遗传元件，会增加两种BTBR菌株中CNV的从头形成。”“这一特征使得BTBR菌株成为一个仍在进化的多基因座模型，具有更高的ASD易感性……古老的病毒感染和重新激活会长期影响宿主基因组的不稳定性，并对胚胎发育产生持续影响。”
BTBR/J小鼠被研究人员广泛用作自闭症小鼠模型。新报告的研究结果强调了其他谱系的BTBR/R小鼠的有用性，因为它们表现出类似自闭症的行为，而不会损害空间学习能力。研究小组指出：“随着这一旧模型的新进展，我们的研究提供了对ASD易感性在基因组中如何演变的见解，并建议BTBR/R作为研究自闭症核心病因的精确模型。”结果还表明，有可能开发出抑制ERV激活的自闭症新疗法。然而，有必要根据自闭症的发病机制对自闭症亚型进行分类，这是开辟自闭症新治疗途径的重要第一步。
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