流程开发中的不确定性建模

在生物制药制造中，培养物中的细胞、营养物质和试剂之间的相互作用决定了产品质量。流程开发人员面临的巨大挑战是对这些复杂的关系进行建模，同时考虑到材料和其他输入的变化。

东北大学机械与工业工程助理教授谢伟博士表示，他提出了一种称为不确定性分析的技术，该技术试图解释预测模型中的未知因素，可以产生更好的过程。

“不确定性分析，即研究因输入变化而导致的输出变化，可以加速集成生物制药制造数字孪生的开发，并促进生物工艺创新，”谢说。“由于生物制造涉及一个由数百个生物、物理和化学因素组成的生物系统系统，这些因素在分子、细胞和系统水平上动态地相互作用，并影响生产结果，因此不确定性分析在支持FDA的质量要求方面发挥着基础作用——按设计(QbD)。”

谢还指出，不确定性分析可以提供基于科学的理解，指导可靠的发现和制造工艺开发，并确保产品质量的一致性，特别是对于个性化药物。

建模不确定性

然而迄今为止，业界对该方法的使用还很少。谢继续说，造成这种情况的部分原因是，直到最近，所有可用技术的开发都没有考虑到药物生产。

“生物制药行业目前缺乏良好的不确定性分析方法。不确定性分析建立在用于量化输入输出关系的过程模型的选择之上，并受到其限制。”Xie告诉GEN。“现有的生物制造过程模型通常分为基于黑盒数据的模型和机械模型。纯粹基于数据的模型无法表征输入和输出(例如CPP/CQA)的因果相互作用和相互依赖性。因此，它们的可解释性较差，并且需要大量数据或实验来进行工艺开发。

“另一方面，机械模型常常忽略过程固有的不确定性。这限制了它们在预测可靠性和机制学习方面的表现。”

为了解决这个问题，谢和同事开发了一种不确定性分析方法，将生物过程知识图(KG)建模与基于Shapley值(SV)的预测风险分析框架相结合。这个想法是让制药商了解不同成分在文化中如何、何时、何地相互作用。

“基本上，基于SV的预测风险分析与KG混合模型结合构建，该模型描述了端到端生物制造过程中的时空因果相互依赖性，为每个输入的不确定性贡献提供了可解释且可靠的评估，或者通过应用博弈论方法选择一组输入，”谢解释道。

该系统(称为KG-SV框架)表征了CPP/CQA的时空因果相互依赖性，据Xie介绍，它可以减少工艺开发过程中实验的“设计空间”。

“我们的KG混合建模和可解释的不确定性分析可以克服当前方法的局限性并改进行业实践。它带来的好处包括识别影响产量和产品质量的关键输入因素(培养基成分、酶和pH)，并支持根本原因分析。

“它还提供了流程监控和QC/QA测试方面的指导，以促进实时发布，并指导哪种类型的数据收集信息最丰富，从而加速灵活、集约化、可靠、自动化生产流程的开发”。

Xie和西北大学的同事正在开发一种过程分析技术(PAT)软件和在线培训平台，旨在说明该方法的优点。

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