德克萨斯大学西南医学中心研究人员领导的研究表明，肝脏响应乙醇消耗而产生的一种称为成纤维细胞生长因子21(FGF21)的激素如何保护小鼠免受乙醇引起的平衡和翻正反射丧失。研究表明，FGF21有效地向大脑发出信号，以加速从中毒中恢复，缺乏这种激素的小鼠在乙醇暴露后比野生型同窝小鼠需要更长的时间才能恢复翻正反射和平衡。研究结果表明，使用药物治疗急性酒精中毒有可能针对FGF21肝脑通路。
StevenKliewer博士说：“我们发现肝脏不仅参与酒精代谢，还向大脑发送激素信号，以防止中毒的有害影响，包括失去意识和协调能力。”他是该团队在《细胞代谢》上发表的论文的共同高级作者。“我们进一步证明，通过注射将FGF21浓度提高到更高，我们可以显着加速从中毒中恢复。FGF21通过激活大脑中控制警觉性的特定部分来实现这一点。”
Kliewer及其同事在一篇题为“FGF21通过激活去甲肾上腺素能神经系统来对抗酒精中毒”的论文中报告了他们的研究，其中他们得出结论：“这些结果揭示了一种选择性靶向去甲肾上腺素能神经元的机制，该机制可能被证明对于治疗去甲肾上腺素能神经元的丧失有用。急性酒精中毒期间发生的意识和活动能力受损。”
作者指出，成熟水果和花蜜中的果糖和其他单糖是许多动物的丰富热量来源，但食用这些糖自然发酵产生的乙醇可能会导致中毒，从而损害行动能力和判断力。“因此，消耗果糖和其他单糖的动物已经进化出肝酶来分解代谢乙醇。”
研究小组继续说道，FGF21是一种由多种代谢应激(包括饥饿、蛋白质缺乏、单糖和乙醇)在肝脏中诱导产生的激素。“对于人类来说，乙醇是迄今为止描述的最有效的FGF21诱导剂。”先前的研究表明，FGF21抑制乙醇偏好、诱导饮水以防止脱水，并防止酒精引起的肝损伤。“因此，FGF21在抵御乙醇暴露的有害后果方面发挥着广泛的作用。”
此外，人类全基因组关联研究已将FGF21基因及其周围的单核苷酸多态性(SNP)与饮酒联系起来，而对小鼠的研究表明，FGF21“通过未知机制”穿过血脑屏障，并起到抑制饮酒的作用。乙醇偏好并诱导水消耗。
通过他们新报告的研究，Kliewer和UT西南医学中心的同事兼共同高级研究作者DavidMangelsdorf博士表明，FGF21在抵御乙醇暴露的有害后果方面发挥着比之前想象的更广泛的作用。他们对小鼠的研究表明，FGF21可以刺激中毒状态的觉醒，但不会改变乙醇的分解。缺乏FGF21的小鼠在乙醇暴露后比同窝小鼠需要更长的时间才能恢复翻正反射和平衡，而相反，药理学FGF21给药减少了小鼠从乙醇引起的昏迷和肌肉协调缺乏中恢复所需的时间。令人惊讶的是，FGF21并没有抵消氯胺酮、地西泮或戊巴比妥引起的镇静作用，这表明它对乙醇具有特异性。
进一步的研究表明，FGF21通过直接激活大脑蓝斑(LC)区域的去甲肾上腺素能神经元来介导其抗中毒作用，从而调节觉醒和警觉性。“去甲肾上腺素(NE)是中枢神经系统中丰富的神经调节剂，”他们指出。“大多数中枢NE是在蓝斑(LC)中合成的，蓝斑是脑干脑桥中的一个小核……我们发现FGF21直接激活LC区域的去甲肾上腺素能神经元。我们进一步表明，这种FGF21-NE通路可加速乙醇中毒后翻正反射和平衡的恢复。”
综合结果表明，FGF21肝脑通路的进化是为了防止乙醇引起的中毒。“总而言之，这项工作揭示了FGF21是一种内源性乙醇选择性紫水晶剂，它可以补充肝脏的酒精代谢酶，以防御乙醇毒性及其潜在危险的后遗症，”作者总结道。
除了乙醇和果糖之外，饥饿和低蛋白饮食也会诱导FGF21。研究人员指出：“我们推测FGF21-NE通路也可能会提高觉醒和警觉性，从而在营养缺乏期间增加觅食。”去甲肾上腺素能系统还影响除唤醒以外的神经元过程，包括注意力、记忆、感知和动机。“因此，FGF21-NE通路可能会调节多种认知和情感功能，以提高压力条件下的生存率，”他们继续说道。
研究小组承认他们的研究存在一些局限性，但指出去甲肾上腺素能系统的激活是否有助于FGF21的其他作用(包括对新陈代谢、乙醇和甜味偏好的作用)仍有待确定。尽管FGF21和去甲肾上腺素能神经系统活性都是由乙醇在人类中诱导的，但还需要进行额外的研究来确定FGF21的抗毒活性是否适用于人类。“我们的研究表明，大脑是FGF21作用的主要作用部位，”Mangelsdorf说。“我们现在正在更深入地探索FGF21发挥清醒作用的神经元通路。”
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