雷特综合征是一种罕见的破坏性神经系统疾病，主要影响年轻女孩，表现为行走和说话能力受损，以及典型的“扭手”动作、癫痫发作和认知障碍。这种无法治愈的疾病是由甲基 CpG 结合蛋白 2 (MECP2) 基因突变引起的，该突变削弱了 MeCP2 蛋白在调节脑细胞中许多基因活性方面的作用。
贝勒医学院杰出服务教授、德克萨斯儿童医院简和丹邓肯神经学研究所 (Duncan NRI)，以及加州大学伯克利分校李嘉诚校长生物学讲座教授、霍华德休斯医学研究所研究员 Robert Tjian 博士。该研究发表在《基因与发育》杂志上。
利用先进的高分辨率、单分子成像技术，该团队以极高的分子精度揭示了 G118E 突变如何影响 MeCP2 蛋白-DNA 相互作用的动态。该研究为创新人类疾病发现研究的下一个前沿奠定了基础，并揭示了开发雷特综合征潜在疗法的新筛选策略。
1999 年，Zoghbi 博士和她的研究团队首次发现MECP2基因突变是雷特综合征的病因。此后，他们继续研究这种罕见的神经系统疾病，并在 Rett 和其他MECP2相关疾病方面取得了多项里程碑式的发现。
“这项研究描述了一种 MECP2 突变，这种突变以前在医学文献中从未描述过，而且我们对其生物学效应一无所知，”霍华德休斯医学研究所研究员 Zoghbi 博士说。“因此，我们设计了实验来了解这种新突变如何影响 MeCP2 功能并导致 Rett。”
领导这项研究的 Zoghbi 实验室博士后周健博士说：“我们的第一步是在实验室中建立携带这种特定突变的疾病模型。”“我们采用了诱导多能干细胞(iPSC)，它具有无限的潜力，可以在细胞培养皿中转化为任何类型的人类细胞。使用某些生长因子，我们诱导它们变成神经元。从这些研究中，我们了解到与源自具有正常 MECP2 基因拷贝的细胞的神经元相比，从 G118E 突变干细胞获得的神经元中 MeCP2 蛋白水平显着降低。”
接下来，研究团队利用CRISPR-Cas9技术生成了G118E突变的小鼠模型，以测试其对活体动物生理和行为的影响。与他们在培养神经元中的发现一致，他们发现 G118E 小鼠神经元中的 MeCP2 水平比健康小鼠降低了 40%。他们还发现这种蛋白质与 DNA 结合的能力在全基因组范围内降低。此外，G118E小鼠表现出类似Rett的症状，这共同证实了这种突变的致病潜力。
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