降胆固醇治疗可能会阻碍侵袭性结直肠肿瘤

威尔康奈尔医学院研究人员的一项临床前研究表明，难以检测的结直肠癌前病变(称为锯齿状息肉)以及由此产生的侵袭性肿瘤在很大程度上取决于胆固醇产生的增加。这一发现指出了使用降胆固醇药物来预防或治疗此类肿瘤的可能性。

在 10 月 13 日发表于 Nature Communications 的这项研究中，研究人员分析了出现锯齿状息肉和肿瘤的小鼠，详细说明了这些组织中的分子事件导致胆固醇产生增加。

他们在对人类锯齿状息肉和肿瘤的分析中证实了他们的发现，并在复制人类癌症的小鼠模型中表明，阻断胆固醇的产生可以阻止这些类型肠道肿瘤的进展。

“锯齿状息肉和肿瘤目前的治疗方法与其他结直肠肿瘤没有区别，但正如我们的研究表明，它们具有可以针对的特定代谢脆弱性，”该研究的共同资深作者 说道博士。 Jorge Moscat，Homer T. Hirst III 病理学肿瘤学教授、病理学和实验医学系细胞和癌症病理学副主席< /span> 的成员。桑德拉和爱德华·迈耶癌症中心 以及威尔康奈尔医学院

另一位共同资深作者是 Dr. Maria Diaz-Meco，也是 Homer T. Hirst III 病理学肿瘤学教授，也是威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心的成员。该研究的第一作者是 Moscat/Diaz-Meco 实验室的博士后 Yu Muta 博士。

胆固醇通常被认为是一种促生长分子，是细胞膜的组成部分并具有其他生长支持功能。先前的研究已将高血液胆固醇水平与多种癌症联系起来，包括结直肠癌。然而，目前尚不清楚降低胆固醇(例如使用常见的他汀类药物)是否可以预防结直肠癌。

“他汀类药物预防结直肠癌的试验得出了相互矛盾的结果，”迪亚兹-梅科博士说。 “我们的研究结果表明，这是因为靶向胆固醇仅对这种锯齿状息肉和肿瘤具有预防性但选择性的作用。”

锯齿状息肉因其在显微镜下呈锯齿状而得名。它们比普通结直肠息肉更扁平，在结肠镜检查时经常会被漏掉。然而，它们所形成的肿瘤约占结直肠癌的 15% 至 30%，含有许多“化生”细胞，这些细胞具有特别的侵袭性和对治疗的抵抗力。

几年前，Moscat/Diaz-Meco 团队将锯齿状息肉和肿瘤与低水平的两种称为 aPKC 的酶联系起来。他们表明，经过基因改造，肠道内壁缺乏这些 aPKC 酶的小鼠能够可靠地形成锯齿状息肉，然后形成侵袭性肿瘤。

在这项新研究中，科学家们发现，在这些小鼠的锯齿状肿瘤中，甚至在准备形成这些类型癌性病变的肠道组织中，胆固醇合成显着上调，这表明胆固醇可能是肿瘤发展的早期驱动因素。

研究人员揭示了 aPKC 酶的缺失(尤其是化生性肿瘤细胞中的 aPKC 酶的缺失)如何激活一种名为 SREBP2 的转录因子，从而开启胆固醇的产生。对人类患者的结直肠息肉和肿瘤样本进行的测试与小鼠的研究结果相吻合。例如，他们发现，只有锯齿状肿瘤的 aPKC 水平较低，同时伴随着 SREBP2 的积累，SREBP2 是锯齿状癌细胞中胆固醇生物合成上调的驱动因素和标志物。

最后，研究人员测试了两种胆固醇合成阻断药物的组合，包括广泛使用的阿托伐他汀。这种治疗是在低 aPKC 小鼠还很年轻时进行的，显着降低了锯齿状息肉和肿瘤后来形成的速度，而且形成的锯齿状肿瘤比未经治疗的小鼠通常出现的锯齿状肿瘤的侵袭性要小。

结果表明，针对胆固醇可能是治疗和预防锯齿状结直肠肿瘤的可行策略。 Moscat 和 Diaz-Meco 实验室现在希望对锯齿状结直肠息肉已切除的患者进行降胆固醇干预的初步临床试验。

“目前，当这些息肉通过结肠镜检查及早发现时，它们就会被切除，患者只能希望它们不会再出现，”莫斯卡特博士说。 “未来，我们希望有一种更积极的方法来预防这种极具侵袭性的癌症，避免其完全发展且变得更加难以治疗。”

许多威尔康奈尔医学中心的医生和科学家与外部组织保持联系和合作，以促进科学创新并提供专家指导。该机构公开这些披露以确保透明度。如需了解此信息，请参阅 Dr. 的个人资料。 Jorge Moscat 和 博士。玛丽亚·迪亚兹-梅科。

这项研究部分得到了国立卫生研究院国家癌症研究所的资助，资助编号为：R01CA265892、R01CA250025、R01CA275846、R01CA246765、R50CA265332、R50CA252146 和 R01CA234245。这项研究的项目支持部分由欧盟地平线 2020 年拨款(REVERT 项目 GA848098)以及威尔康奈尔医学院病理学和实验医学系转化病理学中心提供。

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