Rab29和LRRK2如何协同作用导致帕金森病仍不清楚。St.Jude研究人员确定了LRRK2与Rab29结合的结构，揭示了LRRK2调控背后的奥秘，并为药物设计提供了启示。这项工作今天发表在《科学》杂志上。
帕金森病是继阿尔茨海默病之后第二常见的神经退行性疾病，影响1-2%的65岁以上人口。与该疾病的遗传联系众所周知，大约15%的病例有家族史。虽然与该疾病相关的基因有很多，但LRRK2突变是最常见的原因之一。由于其尺寸较大，对LRRK2的结构研究一直很麻烦。
“这种蛋白质的研究极具挑战性，”通讯作者、圣裘德结构生物学系孙吉博士说。
尽管存在这些困难，Sun和他的团队还是于2021年在Cell中提出了全长LRRK2的第一个结构。
“在第一篇论文中，我们获得了LRRK2的结构，但该结构显示出非活性构象，”Sun解释道。蛋白质通常有活性和非活性形式，受不同的细胞信号调节。有时，需要与另一种蛋白质结合才能触发结构变化，将蛋白质从非活性形状转变为活性形状。“所以，我们开始思考，‘我们有LRRK2的一个关键状态。我们能得到它的活性构象吗?’”
冷冻电子显微镜捕获LRRK2的活性状态
寻找活性构象并不像将Rab29添加到LRRK2中那么简单。LRRK2可以通过称为寡聚化的过程与其他LRRK2分子结合。这可以将单个LRRK2单体(一个单元)转变为二聚体(两个单元)-;甚至更大的组件。这意味着研究人员必须寻找代表活性形式的版本。还有一个问题是Rab29位于细胞膜上。
Sun解释说：“在细胞中，大约90%或更多的LRRK2是细胞质的。”他指的是细胞质，即细胞膜包围的液体，含有细胞的许多成分。“极少量的物质位于膜表面并形成大的低聚物。这些是具有活性和功能的版本。”
研究人员(包括第一作者、圣裘德结构生物学系的HanwenZhu博士)利用冷冻电子显微镜确定了Rab29-LRRK2复合物的第一个结构。这包括单体(一对)和二聚体(两对)的结构，但也包括意想不到的四聚体(四对)。Zhu说：“我们对这些结构发现感到非常兴奋，因为它们代表了在活跃状态下捕获的第一个高分辨率LRRK2结构。”
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