LA JOLLA——(2021 年 8 月 26 日)当人们想到基因与疾病之间的联系时，他们通常会想象一些像电灯开关一样工作的东西：当基因正常时，携带它的人不会患病。如果它发生了变异，就会翻转一个开关，然后他们就会拥有它。
但这并不总是那么简单。与疾病相关的基因通常具有不同程度的开启或关闭。在这些情况下，有一个临界点：只有在临界阈值附近逐渐增加生物学变化，一个人可以从没有症状到病得很重。索尔克研究所关于这一主题的最新研究对研究和治疗肌萎缩侧索硬化 (ALS) 和其他神经和精神疾病的根本原因具有重要意义。这项工作于2021 年 8 月 26 日发表在Neuron上，也可适用于涉及基因表达水平变化的各种疾病，如癌症。
“这正日益成为 ALS 研究的一个新的、非常有趣的方向，”该论文的资深作者 Salk 教授 Samuel Pfaff 说。“我们的研究高度揭示了基因调控如何在神经元内发生。虽然我们的实验是在老鼠身上进行的，但我们相信这些发现也适用于人类。”
在与 ALS 相关的患者中发现了少数基因，ALS 是一种导致瘫痪的运动神经元疾病。许多这些基因的共同点是它们与微RNA(miRNA)的制造有关——miRNA是一种调节分子，就像刹车一样减少蛋白质的产生。在这项研究的第一部分，该团队对过去研究 ALS 患者 microRNA 水平的研究进行了系统回顾。他们发现，在所有研究中，称为 miR-218 的相同 microRNA 在 ALS 患者中一直显示较低，但并未完全丢失。他们决定研究为什么特定水平的 miR-218 对运动神经元正常工作很重要。
在 ALS 小鼠模型中，Salk 研究员 Neal Amin(现为斯坦福大学临床学者和博士后研究员)设计了一种策略，以可控方式精细降低 miR-218 的水平，以研究运动神经元对肌肉控制的影响功能。Amin 发现，在正常水平的 36% 到 7% 之间有一个临界阈值会导致肌肉麻痹和死亡。超过 36%，神经肌肉接头正常且健康;低于 7%，神经肌肉缺陷是致命的。其余的研究重点是试图理解为什么会这样。
事实证明，miR-218 调节了大约 300 个不同基因的功能。它们中的许多编码与运动神经元如何生长轴突并向肌肉发送信号有关的蛋白质。一旦 miR-218 的水平降至 36% 以下，这些神经元向肌肉发出信号的方式就会急剧下降。研究人员在实验室中使用尖端工具来确定 miR-218 如何影响各种基因。
“miR-218 分子不像一个简单的开关，而是像一个由 300 位音乐家一起演奏的管弦乐队指挥，”阿明说。“不是逐渐告诉所有演奏者一致地调低他们乐器的音量，而是告诉一些音乐家更安静地演奏，而其他人则完全停止。它对基因功能的控制比我们以前认为的要动态和复杂得多。”
标签：
免责声明：本文由用户上传，如有侵权请联系删除！