寨卡病毒特异性疗法可保护胎鼠大脑

11 月 10 日发表在Molecular Therapy杂志上的一项研究发现，一种基因沉默疗法可以防止寨卡病毒从怀孕小鼠传播到小鼠胎儿。该疗法利用称为小细胞外囊泡 (sEV) 的纳米颗粒进行药物输送，穿过胎盘和血脑屏障，大大减少胎儿神经损伤，包括病毒引起的脑萎缩。

“我们的实验表明，通过改良的 sEV 进行靶向递送是传统递送方法的一种有前景的替代方法，特别是对于脑病毒感染的治疗，”南京大学的资深研究作者志伟说。“提高 sEV 的产量和效率以及开发针对其他组织的 sEV 将扩大其应用范围，并将扩大这种基因传递技术的有效性。”

寨卡病毒流行于 2015-2017 年席卷亚太地区，至今仍是全球健康威胁。该病毒会导致神经和先天性疾病，例如小头畸形，即婴儿的头部比预期的要小。它可以穿过胎盘和血脑屏障——由紧密排列的细胞组成的血管和组织网络。

血脑屏障控制中枢神经系统 (CNS) 和血液之间的物质交换，有助于防止有害物质到达大脑。很少有药物专门针对脑组织，而且大多数药物毒性很大，不能有效地穿过血脑屏障。由于药物的血脑屏障阻断，对大脑病毒感染的治疗通常是无效的。“目前，没有寨卡病毒特异性疗法或疫苗可用，”吴说。“迫切需要能够有效穿越血脑屏障和胎盘屏障的安全有效的抗病毒药物，尤其是预防小头畸形的药物。”

特别是，使用寡核苷酸的基因沉默疗法在临床环境中显示出独特的优势，但将核酸递送到细胞中仍然是一个重大挑战。sEV 提供了一种潜在的解决方案——从细胞中释放出来的天然、可生物降解的纳米颗粒，是细胞间通讯的重要介质。新出现的证据表明，它们可能是提供治疗癌症、心血管疾病和传染病的药物的有力工具。最近，Wu 和他的合作者利用 sEV 传递一种抗病毒分子穿过胎盘屏障，以抑制小鼠胎儿中的寨卡病毒感染。

在这项新研究中，Wu 和他的团队首次证明 sEV 可以传递抗病毒药物，以实现对胎儿中枢神经系统寨卡病毒感染的靶向抑制并控制神经损伤。为了锁定神经元，研究人员设计了在其表面表达狂犬病毒糖蛋白 (RVG) 的 sEV。然后，他们将寨卡病毒特异性小干扰 RNA (siRNA) 装入它们，并将它们注射到怀孕的小鼠体内。

RVG 修饰的 sEV 穿过胎盘屏障和血脑屏障，防止寨卡病毒传播给胎儿。它们集中在胎儿大脑中，在那里抑制感染并减少炎症和神经损伤，包括小头畸形和称为小脑的大脑区域的缺陷。这些发现与最近的另一项研究相呼应，该研究表明 RVG 修饰的 sEV 可以穿过小鼠的血脑屏障来治疗帕金森病的表现。“我们的治疗方法扩大了 sEV 在通过静脉注射治疗大脑病毒感染方面的应用，”吴说。

尽管取得了有希望的结果，但仍有许多问题。例如，研究人员同时递送病毒和第一剂疗法，因此尚不清楚时滞后的治疗是否也有效。“病毒感染后延迟注射可能会让人们更有信心将这项研究转化为人体试验，”吴说。“尽管如此，我们的研究为这种可能性提供了概念证明。”

展望未来，研究人员计划研究 sEV 穿透胎盘和血脑屏障的分子机制。他们还将确定 sEV 的准确渗透率，并确定控制交付效率的因素。“由于小的细胞外囊泡是生物来源的，它们可以成为一种安全的药物输送载体，”吴说。“然而，目前的研究仍然是初步的，还有更多的问题需要解决。对于人类的使用，还有很长的路要走。”

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