东京理工大学的研究人员已经破解了泛素特异性蛋白酶 8 (USP8) 酶活性调节的分子机制。USP8 与库欣病的发病机制有关。他们在酶上发现了一个与其催化区域相互作用的自抑制区域。他们还提供了关于 USP8 突变导致的自身抑制释放是库欣病背后的根本原因的第一个证据。他们的发现对于了解库欣病的发病机制可能是无价的。
库欣病是由体内过量的类固醇激素皮质醇引起的(图 1)，它影响着全世界成千上万的人，并且一直是广泛医学研究的主题。开发靶向疗法来治疗库欣病需要对其潜在的分子机制有透彻的了解。在分子水平上，泛素特异性蛋白酶 8 (USP8)(一种从蛋白质中裂解泛素的去泛素化酶)的突变与库欣病的发病机制有关。
通常，USP8 与一类称为 14-3-3 的衔接蛋白结合以进行抑制。库欣病中 USP8 的突变消除了 USP8 与 14-3-3 的这种结合，这会导致刺激皮质醇产生的促肾上腺皮质激素分泌过多——这是库欣病的标志。然而，关于这些突变对 USP8 功能影响的细节知之甚少。
因此，东京工业大学(Tokyo Tech)的一组研究人员深入研究了 USP8 的分子构成和工作原理，希望找到针对库欣病的治疗靶点。领导这项研究的东京工业大学创新研究所细胞生物学中心助理教授 Toshiaki Fukushima 博士解释了他们研究背后的动机，他说：“我们已经在探索突变的 USP8 在库欣病中的作用。了解突变对其活性调节的影响自然是我们研究的下一步。”
研究人员发现，野生型 USP8 在其 1118 个残基长的氨基酸序列中从 645 到 684 位拥有一个独特的氨基酸区域，该区域具有自身抑制特性(图 2)。发现该区域形成了类似WW的域结构。为了进一步探索，他们进行了生化分析，包括荧光共振能量转移测量和计算机对接模拟，并观察到 WW 样结构域与 USP8 的催化结构域结合以缩小形成泛素结合口袋的入口。 USP8 去泛素化反应中的重要位点。
接下来，研究人员发现通过 14-3-3 蛋白介导的 USP8 活性抑制部分是通过增强 WW 样结构域和催化结构域之间的相互作用来实现的。此外，他们分析了 USP8 致病突变的影响。研究人员在之前的实验中观察到，这些突变被发现消除了 USP8 与 14-3-3 的结合，抑制了 WW 样域和催化域之间的相互作用，并导致了 USP8 去泛素化活性的加剧(图 3)。
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