匹兹堡，2022 年 3 月 4 日——研究人员开发了一种新的荧光标签，可以更清晰地了解癌细胞中 DNA 结构是如何被破坏的。这些发现可以改善患者的癌症诊断和未来癌症风险的分类。
该研究今天发表在《科学进展》上，发现 DNA 结合染料在处理过的临床组织样本中表现良好，并通过超分辨率荧光显微镜生成高质量图像。
“我的实验室专注于开发显微技术来可视化不可见的事物，”资深作者、匹兹堡大学医学和生物工程副教授 Yang Liu 博士说。“我们是第一批探索超分辨率显微镜在临床领域的能力的团队之一。以前，我们提高了其分析临床癌症样本的通量和稳健性。现在，我们有一种易于使用的 DNA 染料，它解决了将这项技术应用于患者护理的另一个大问题。”
在细胞核内，DNA 链像绳子上的珠子一样缠绕在蛋白质周围。病理学家通常使用传统的光学显微镜来观察这种 DNA-蛋白质复合物或染色质的破坏，作为癌症或癌前病变的标志物。
“尽管我们知道在癌症发展过程中染色质在分子尺度上发生了变化，但我们无法清楚地看到这些变化是什么。这困扰了我 10 多年，”同时也是UPMC 希尔曼癌症中心成员的刘说。“为了改善癌症诊断，我们需要以更高的分辨率可视化核结构的工具。”
2014 年，获得诺贝尔奖的超分辨率荧光显微镜发明是刘的愿景实现的重要一步。一个感兴趣的分子被一种特殊的荧光染料标记，这种荧光染料像闪烁的星星一样闪烁。与使用不断发光的标签的传统荧光显微镜不同，这种方法涉及在每个时刻仅打开一部分标签。当多个图像重叠时，可以重建完整的图片——分辨率比以前高得多。
直到现在，问题在于荧光染料在 DNA 或处理过的临床癌症样本中效果不佳。因此，Liu 和她的团队通过将 DNA 结合分子 Cy5 和一种名为 Hoechst 的荧光染料与超分辨率显微镜的理想闪烁特性相结合，制定了一种名为 Hoechst-Cy5 的新标签。
在证明新标签比其他染料产生更高分辨率的图像后，研究人员比较了来自正常、癌前病变和癌变病变的结直肠组织。在正常细胞中，染色质密集排列，尤其是在细胞核边缘。浓缩的 DNA 会发出明亮的光，因为更高密度的标记会发出更强的信号，而松散堆积的染色质会产生更暗的信号。
这些图像显示，随着癌症的进展，染色质变得不那么密集，核边界处的紧凑结构被严重破坏。虽然这些发现表明新标签可以区分正常组织与癌前病变和癌变病变，但刘说，超分辨率显微镜不太可能取代传统显微镜进行此类常规临床诊断。相反，这项技术可以在风险分层中大放异彩。
“早期病变可能有非常不同的临床结果，”刘说。“有些人很快就患上了癌症，而另一些人则长期处于前兆阶段。对癌症风险进行分层是癌症预防的主要挑战。”
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