当癌症在新组织中扩散并形成肿瘤时，它是最致命的。这个称为转移的过程是造成绝大多数癌症死亡的原因，但仍有很多研究人员不知道它是如何以及何时发生的。怀特黑德研究所的创始成员罗伯特·温伯格也是麻省理工学院癌症研究的丹尼尔·K·路德维希教授，研究转移背后的机制。一种这样的机制是称为上皮间质转化 (EMT) 的过程，它导致通常紧密粘在一起的上皮细胞失去凝聚力，使它们能够四处移动，甚至侵入附近的组织。该 EMT 程序也在胚胎发育过程中运行。癌细胞可以选择这个过程，并利用它从原来的肿瘤部位传播到全身的远处组织。在极少数情况下，一些扩散的癌细胞能够在这些组织中形成新的肿瘤——转移——而这些细胞中的绝大多数在进入远处组织后仍处于休眠状态。
Weinberg 和博士后 Yun Zhang 的新研究表明，细胞通过 EMT 的作用以多种方式发生变化，这可以影响细胞在扩散后是否能够形成新的肿瘤。这项工作于 2022 年 4 月 11 日发表在Nature Cell Biology上，还确定了 EMT 的两个调节器，并表明每个调节器的缺失都会导致不同的转移风险状况。
“使用三阴性乳腺癌作为模型，我们正试图更深入地了解调节 EMT 的分子机制，细胞如何进入不同的 EMT 中间状态，以及这些状态中的哪些有助于转移，”张说。
EMT 最初被想象为一种二元开关，其中细胞从上皮细胞开始变成间充质细胞，就像电灯开关从关闭切换到打开一样。然而，研究人员了解到 EMT 的工作原理更像是一个调光器开关，可以在亮度范围内移动。经历 EMT 的细胞通常最终处于上皮和间充质极端之间的混合状态。这些处于光谱中间的细胞，具有每个极端的一些特征，被称为“准间充质”细胞，事实证明，它们——而不是完全成为间充质的细胞——最有能力转移和形成新的细胞。肿瘤遍布全身。
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Weinberg 和 Zhang 着手更好地了解 EMT 频谱以及控制细胞沿其运动的因素。首先，他们将上皮细胞相互比较，发现有些上皮细胞比其他上皮细胞更具可塑性或更容易沿 EMT 谱系转变。他们还使用 CRISPR 基因编辑工具来筛选可能调节细胞可塑性的基因。如果研究人员能够了解是什么使细胞成为准间充质细胞(具有很高的转移风险)，他们或许可以在未来的某个时候利用这些信息来制定策略，以防止细胞进入这种高风险状态。
CRISPR基因筛选发现了许多似乎影响细胞上皮间充质可塑性的分子。其中两组分子具有特别强的作用：PRC2，一种在染色体中起作用以使基因沉默或失活的复合物，以及 KMT2D-COMPASS，一种有助于激活基因的复合物。这两种复合物都有助于使细胞保持稳定的上皮状态。任何一种复合物的损失都会使细胞更容易沿着 EMT 谱移动。
研究人员随后确定了这两种复合物的损失如何使 EMT 成为可能。PRC2 通常会沉默几个关键的 EMT 相关基因。当 PRC2 丢失时，这些基因会激活，从而使细胞对可以触发 EMT 的信号敏感。KMT2D-COMPASS 的丢失会影响 PRC2 结合其目标的能力，从而导致相同的信号灵敏度。尽管存在类似的机制，但 PRC2 与 KMT2D-COMPASS 的缺失导致细胞转变为最终处于不同的 EMT 状态，这对研究人员来说是一个令人兴奋的发现。没有 KMT2D-COMPASS 的细胞变成了完全间充质的，而没有 PRC2 的细胞变成了混合或准间充质。因此，在小鼠模型中，没有 PRC2 的细胞比没有 KMT2D-COMPASS 的细胞(或两种复合物都活跃的细胞)更能转移。乳腺癌患者，他们观察到相同的模式：PRC2 成分基因有缺陷的人预后更差。这些发现提供了进一步的证据，即处于 EMT 谱系中间的细胞最有可能发生转移。
这项工作支持将 EMT 理解为频谱而不是简单的开关，并表明不同的 EMT 调节器可以对单元进行编程以过渡到 EMT 频谱的不同部分。此外，PRC2 缺失与转移有关的发现对目前正在开发的通过灭活 PRC2 起作用的抗癌药物具有影响。对于PRC2是有效靶点的某些类型癌症患者，这些药物的益处可能超过风险。然而，Weinberg 和 Zhang 警告说，领导 PRC2 靶向药物临床试验的研究人员应该谨慎选择患者和监测结果。在研究人员研究的癌细胞类型中，即使是暂时的 PRC2 失活，例如来自治疗试验，
Weinberg 和 Zhang 打算继续探索在他们的 CRISPR 筛选中识别的基因，看看他们是否可以识别 EMT 谱中的其他混合状态，其中细胞具有不同的上皮和间充质特征组合。他们希望通过加深对与不同 EMT 轨迹相关的癌细胞基因表达谱的理解，为潜在转移性癌症患者的治疗开发做出贡献。
“了解癌细胞何时以及如何能够形成危及生命的转移瘤对于帮助许多有这种风险的患者至关重要，”温伯格说。“这项工作为细胞转移的机制以及不同 EMT 程序可以发挥的作用提供了新的见解。”
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