当婴儿出生时患有肺静脉错位 (ACDMPV) 的肺泡毛细血管发育不良，他们的皮肤开始因系统中氧合不足的血液而变蓝。但与新生儿可能遇到的大多数其他呼吸问题不同，除非他们接受肺移植，否则几乎无法挽救这些孩子。
这是因为他们的肺缺乏足够的肺泡毛细血管来支持健康的气体交换，这在大多数情况下会导致出生后一个月内死亡。现在，在对肺内许多不同细胞类型之间发生的遗传活动进行逐个细胞分析后，辛辛那提儿童医院的科学家们正在对 ACDMPV 如何发展以及治疗它的可能方法提供新的见解。
详细研究结果于 2022 年 4 月 19 日在线发表在Nature Communications上。该研究由第一作者 Guolun Wang 博士、通讯作者 Vladimir Kalinichenko 医学博士和其他七位与辛辛那提儿童围产期研究所肺再生医学中心合作的专家领导。
“用 BMP9 治疗有效地恢复了毛细血管密度，改善了肺泡化，增加了动脉氧合，增加了称为 Acvrl1 的毛细血管内皮细胞表面 BMP9 受体的表达，并提高了 ACDMPV 小鼠模型的存活率，”Kalinichenko 说。“这些改进是惊人的。然而，在 BMP9 疗法可以为人体临床试验做好准备之前，还需要几个研究步骤。”
复杂的侦探工作分离出关键的分子信号通路
Nature Communications上的这项研究描述了研究小组如何筛选从携带与 ACDMPV 相关的基因突变(人类 FOXF1 基因功能丧失)的小鼠的 7,000 多个肺细胞收集的大量单细胞 RNA 测序数据。) 和另外近 6,000 个正常肺细胞，以找到该疾病造成毁灭性后果的一种细胞类型。
这项工作从分离十几个潜在感兴趣的细胞簇开始。这些簇包括肺泡上皮细胞、成纤维细胞、俱乐部细胞、内皮细胞、周细胞、纤毛细胞和肌成纤维细胞。初步结果促使研究小组更加关注涉及肺微血管内层的肺内皮祖细胞 (EPC) 的活动。
利用这些细胞中大约 800 个的数据，研究小组发现 Foxf1 突变组与正常组相比有 93 个下调和 43 个上调基因。根据这些数据，研究小组进一步将嫌疑人归结为涉及 BMP9、ACVRL1 和 SMAD1 蛋白的关键信号通路。
当 FOXF1 蛋白缺失或包含有害突变之一时，Acvrl1 的表达会降低，从而降低下游靶基因的表达。这条通路被证明是肺部健康血管形成所必需的。
评估这一途径的重要性需要使用由 Kalinichenko 实验室开发的纳米粒子“传递平台”来“沉默”ACVRL1 蛋白——但仅限于小鼠肺部的内皮细胞中。
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