在脑细胞内部，随着年龄的增长，DNA 错误会不断累积。但在阿尔茨海默病患者中，这些被称为体细胞突变的错误可能会以更快的速度累积。布莱根妇女医院和波士顿儿童医院的研究人员进行的一项新研究发现，阿尔茨海默病 (AD) 患者的脑细胞中有更多的体细胞突变，而且这些突变与没有阿尔茨海默病的人不同。该团队的结果发表在《自然》杂志上。
“随着年龄的增长，已知神经元会积累体细胞突变。然而，在 AD 神经元中，我们看到更多的突变和 DNA 改变，”该研究的主要作者、医学博士、医学博士迈克尔 B.米勒说。布里格姆。“我们的研究结果表明，AD 神经元经历了基因组损伤，这会对细胞造成巨大压力并在它们之间造成功能障碍。这些发现可以解释为什么许多脑细胞在 AD 期间死亡。”
该团队使用单细胞全基因组测序对患有或不患有 AD 的患者的 319 个海马和前额叶皮层神经元进行了研究，以确定体细胞突变的数量和类型与 AD 之间的联系。为了更好地了解 AD 神经元中发生的基因组变化，研究人员对组织 DNA 进行了测序，并在 AD 患者中发现了大量称为体细胞单核苷酸变异 (sSNV) 的突变。理论上，大量突变是 DNA 氧化增加的结果，研究人员随后测量了 8-氧鸟嘌呤，一种氧化应激和 DNA 损伤的指标，发现 AD 神经元实际上被更多地氧化。
最终，AD 神经元中积累的 DNA 改变的发现为研究人员提供了一个了解 AD 发病机制中分子和细胞事件的窗口。“我们的研究结果表明，我们在 AD 神经元中观察到的大量氧化损伤和体细胞突变可能有助于其病理学，”米勒说。
作者承认两个主要的研究局限性。首先，主要研究了两组：没有神经系统疾病的患者和基于 Braak 分期系统的晚期 AD 患者。未来，研究人员渴望研究 AD 中期患者的神经元。其次，虽然单细胞全基因组测序对于初步研究是可行的，但作者指出，有一些先进的方法可以对未来应该探索的每条 DNA 链进行深入分析。
“未来，我们渴望阐明观察到的 AD神经元突变如何导致神经元细胞死亡，并致力于帮助发现针对这些途径的新疗法，”米勒说。
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