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靶向抗肿瘤基因为白血病提供更好的治疗

导读 慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 是成人最常见的血癌之一。这种疾病起源于 B 细胞——免疫系统中产生抗体的部分——然后发展缓慢,通常影响老

慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 是成人最常见的血癌之一。这种疾病起源于 B 细胞——免疫系统中产生抗体的部分——然后发展缓慢,通常影响老年人。今天,治疗严重 CLL 的最佳方法是化学疗法,并可能辅以健康的干细胞移植。但目前正在开发可能侵入性更小、更有效的新疗法,通过更深入地了解遗传学如何导致疾病易感性,它们可以大大增强。

抗肿瘤基因

每个人的遗传物质都储存在细胞核内的 DNA 中。给定 DNA 核苷酸序列中单个碱基的变异会导致人与人之间的遗传差异。这被称为核苷酸多态性,并可能导致差异,例如对 CLL 等疾病的敏感性更高。在由生命科学学院的 Bart Deplancke 教授领导的 EPFL 系统生物学和遗传学实验室,科学家们正试图解开可变染色质模块 (VCM) 形成背后的机制,这些模块是基因组中代表协调的不同单位分子行为,导致或调节基因的表达。

科学家们希望找到一种特殊的 VCM 病例,这将使他们能够针对 CLL。“我们检查了许多 VCM 的特定活动,并确定了一个我们发现特别有趣的,因为它似乎控制着我们相当了解的基因 AXIN2。这个基因被认为具有‘抗肿瘤’特性,”Deplancke 说。通过专注于调节 B 细胞中 AXIN2 表达的 VCM,研究小组发现了一种不仅会在分子水平上产生影响,而且还会影响 CLL 患者表型的变体。“这种变体似乎以两种方式减轻了这种疾病:它降低了对白血病的易感性;在某些情况下,它显着减缓了患者的疾病进展,”Deplancke 说。

该研究是与洛桑联邦理工学院 Freddy Radtke 教授的实验室以及由 Alistair Boettiger(斯坦福大学)、Gianluca Gaidano(瑞士南部肿瘤研究所)、David Rossi(东皮埃蒙特大学)、Christoph Plass 教授领导的研究小组合作进行的。 (欧洲分子生物学实验室)和 Sebastian Waszak 博士(挪威分子医学中心)。结果于 2022 年 4 月 19 日发表在《自然通讯》上。

新的治疗可能性

研究人员认为,调节 AXIN2 的表达,从而调节其在 B 细胞中的“抗肿瘤”蛋白,可以让携带这种遗传变异的 CLL 患者活得更长更好。为了检验这些发现,该研究的主要作者 Gerard Llimos 在受慢性淋巴细胞白血病严重影响的小鼠中过度表达了 AXIN2 基因。

“我们注意到,过表达 AXIN2 的肿瘤细胞比不表达 AXIN2 的肿瘤细胞增殖速度要慢得多,”Deplancke 说。“这种长期疾病仍然难以模仿,但我们的研究揭示了两件事。首先,了解 CLL 患者的 DNA 中是否含有这种 AXIN2 VCM 可能很有趣,因为这将提供有关他们身体抵抗能力的信息有效地对抗这种疾病。其次,它为可能的新疗法打开了大门,这些疗法包括以有针对性的方式增加患者的 AXIN2 水平,以减缓疾病的扩散,正如 Gerard 在小鼠身上所做的那样。

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