科学家们发现了侵袭性小儿脑癌的新病因。圣裘德儿童研究医院的研究首次记录了转座子(一种围绕基因组“跳跃”的 DNA 片段)如何捐赠其启动子来驱动癌基因的表达。这项工作最近发表在Acta Neuropathologica上。
转座子是分散在整个基因组中的重复移动序列，约占人类基因组的 17%。Long Interspersed Element-1(LINE-1 或 L1)是人类中唯一自主活跃的转座子。一个平均人类基因组包含大约 80-100 个具有“跳跃”(逆转录转座)能力的活跃 L1。与大多数人类基因一样，L1 具有调节逆转录转座所需基因表达的 DNA 片段。一种这样的调节元件称为启动子，它在特定位点启动基因表达。在这项研究中，科学家们发现 L1 的逆转录转座为癌基因 FOXR2 提供了一个活性启动子。这导致了 FOXR2 的过度表达，并最终导致癌症。
“L1 启动子‘捐赠’机制是全新的，”共同通讯作者、圣裘德计算生物学主席张景辉博士说。“我们的研究为人们研究这种引发癌症和其他疾病的机制打开了大门。这可能需要开发或增强计算方法来检测此类事件。”
令人费解的癌症分类
当一名患有高级别胶质瘤的小儿癌症患者来到诊所时，这项研究就开始了。临床医生和科学家希望找到高级别胶质瘤的根本原因，因为它们是侵袭性脑癌，通常对治疗有抵抗力。
通常，病理学家将 DNA 的一种特殊化学修饰(称为甲基化)视为脑肿瘤分类的金标准，并将其与组织病理学相匹配以对癌症进行分类。然后，这种分类有助于指导治疗。在这种情况下，甲基化模式和组织病理学不匹配，因此肿瘤未分类。
“从临床病理学角度来看，该肿瘤看起来像一个高级胶质瘤，但它显示了具有 FOXR2 激活的中枢神经系统胚胎肿瘤的甲基化特征，这非常罕见，”共同通讯作者 Jason Chiang 医学博士说，圣裘德病理学系博士。“这促使我们研究这种肿瘤，因为它表明高 FOXR2 表达是驱动事件。”
研究人员对样本呈现的不匹配很感兴趣，尤其是 FOXR2 表达。FOXR2 是一种称为转录因子的蛋白质，它结合 DNA 并改变其他基因的表达。因此，FOXR2 似乎可能是癌症的驱动因素。但研究人员需要找出它过度表达的原因。
Zhang 的小组无法确定使用可用计算算法激活它的原因。因此，研究人员仔细研究了原始序列数据。
一种算法的垃圾是科学家的宝藏
L1s 以前曾被报道为癌症驱动因子，当它们的逆转录转座破坏正常基因功能时，例如，肿瘤抑制因子的正确表达。然而，在这项工作之前，没有关于驱动癌基因表达的 L1 启动子捐赠事件的科学报道，通常情况下，启动子区域在逆向转座到新的 DNA 区域时会丢失。
在标准映射算法通常会剪切掉的一些数据中，张和博士后研究员陈晓龙博士认识到，DNA 中的剪切模式看起来像 FOXR2 基因内部的 L1。在一瞬间，曾与 L1 合作的博士后研究员 Diane Flasch 博士发现了 L1 调节元件的迹象。研究人员采用了一种特殊技术，对较长的 DNA 区域进行测序，以解码 FOXR2 中这种逆转录 L1 的结构。
标签：
免责声明：本文由用户上传，如有侵权请联系删除！