针对各种潜在肺癌治疗的 DLL-3

Notch信号通路是一种高度维持的细胞间信号通路，涉及多个生长发育过程，如细胞凋亡、细胞增殖、多能祖细胞分化和细胞边界形成。

Delta 样经典 Notch 配体 3(DLL3) 属于 Notch 受体配体家族，参与Notch 信号传导。已发现 DLL3 在小细胞肺癌 (SCLC) 和其他神经内分泌肿瘤中强烈表达，但在正常组织中很少表达。

因此，它作为癌症治疗的新靶点引起了人们的极大兴趣。一些研究人员正在尝试寻找靶向 DLL-3 的方法来精准治疗肺癌。1

DLL3的结构和功能

人 DLL3 是一种单一的跨膜蛋白，具有 619 个氨基酸，可粘附在细胞表面。一个DSL结构域、一个细胞内结构域和六个表皮生长因子样结构域构成了整个结构。

与其他 Notch 配体不同，DLL3 通常在高尔基体中表达，过表达时会出现在细胞表面。DLL3 不附着在 Notch 受体上，而是被认为是一种细胞自主的 Notch 信号抑制剂。2,3根据最近的研究，DLL3 在小细胞肺癌 (SCLC) 和大细胞神经内分泌癌 (LCNEC) 的表面上大量表达。截至目前，靶向DLL3的ADC药物ROVA-T是一种有希望的靶向治疗药物，已在SCLC和LCLNEC的治疗中显示出疗效。

DLL3 抑制阻止了上述两种细胞的发育并导致细胞凋亡。

还发现 DLL3 是 ASCL1 的直接下游靶点，ASCL1 是一种与肺神经内分泌细胞发育相关的转录因子，这意味着 DLL3 与神经内分泌肿瘤发生有关，特别是在肺癌相关的神经内分泌肿瘤中。4,5,6

但与作为阳性对照的拓扑替康相比，由于总生存期 (OS) 较短，ROVA-T 的开发被暂停。7,8,9临床数据表明 DLL3 在超过 80% 的小细胞肺癌患者中过度表达。SCLC中DLL3的高表达与患者的生存时间呈负相关。

DLL3与肝癌

由于异常 DNA 甲基化和组蛋白乙酰化等表观遗传修饰，肝细胞癌 (HCC) 细胞中的 DLL3 基因表达可能会被沉默。组蛋白去乙酰化酶抑制剂使 DLL 能够在 HCC 细胞中表达，从而抑制细胞生长并导致细胞凋亡。

在乙型肝炎病毒 (HBV) 相关的 HCC 中，乙型肝炎病毒蛋白 HBx 还可以诱导表观遗传修饰并阻碍 DLL3 的表达。DLL3 表达很可能在各种恶性肿瘤中表现出不同的趋势，尽管事实上它是一种治疗靶点，因为它在某些癌症中表达。11,12

新型靶向 DLL3 疗法

双特异性抗体、细胞疗法、抗体偶联药物 (ADC)、单克隆抗体和双特异性 T 细胞偶联物 (BiTE) 只是最近开发并推进到临床试验并具有已证实治疗效果的针对 DLL3 的治疗方法中的一小部分.

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