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确定了指导颅面结构发育的 DNA 区域

导读 颅面部出生缺陷,包括唇裂和腭裂,是最常见的人类先天性畸形之一。现在,FMI 研究人员已经确定了一个包含多个调控元件的 DNA 区域,这些

颅面部出生缺陷,包括唇裂和腭裂,是最常见的人类先天性畸形之一。现在,FMI 研究人员已经确定了一个包含多个调控元件的 DNA 区域,这些调控元件与远距离染色体邻域的基因相互作用,确保特定的面部结构在正确的位置发育。这些发现可能为正常头部发育和颅面出生缺陷提供新的见解。

颅面畸形的发生是由于神经嵴细胞的缺陷,神经嵴细胞产生了面部和颅骨。Filippo Rijli 领导的研究人员在小鼠神经嵴细胞中发现了 2,232 个“超级增强子”——控制基因表达方式的 DNA 区域簇。这些超级增强子中有超过 145 个针对参与建立神经嵴细胞“位置”身份的基因,这与细胞在面部发育时的位置有关。因此,这些超级增强子及其目标基因的活动可确保在正确的位置构建正确的面部结构。

在一组特定的神经嵴细胞中,该团队确定了一段包含多个超级增强子的 DNA,并分为两个区域,研究人员将其称为 HIRE1 和 HIRE2。两者都位于相同的拓扑关联域 (TAD) 中。TAD 是染色体邻域,其中 DNA 序列比其他 TAD 中的序列更可能相互作用。但 Rijli 的团队发现 HIRE1 和 HIRE2 与位于远处 TAD 中的两个基因 Hoxa2 和 Hoxa3 相互作用。这些基因是形成某些耳朵和颈部结构所必需的。

删除 HIRE2 会降低 Hoxa2 的水平,导致小耳症——一种外耳发育不全的先天性面部畸形。相反,HIRE1 缺失导致严重的外耳和中耳异常以及与 Hoxa2 和 Hoxa3 表达缺失相关的颈部结构缺陷。

研究人员说 ,发表在《自然通讯》上的研究结果表明,调节区域中的突变“建立桥梁”以接触远处染色体邻域中的目标基因,可能导致与特定基因无关的颅面先天缺陷。

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