天然产物的合成增强了其作为抗生素的潜力

麻省理工学院的化学家表示，他们已经开发出一种合成喜马他丁的新方法，这种天然化合物已显示出作为抗生素的潜力。利用他们的新合成方法，研究人员不仅能够生产组织抑制素，还能够产生该分子的变体，其中一些还表现出抗菌活性。他们还发现，这种化合物似乎可以通过破坏细菌的细胞膜来杀死细菌。

该团队在《科学》杂志上发表了其研究“组织抑制素的全合成”，希望设计出其他具有更强抗生素活性的分子。

“天然产物组织抑制素具有不寻常的同二聚体结构，这提出了巨大的合成挑战。我们报告了从容易获得的前体中简明地全合成喜马他丁，并结合了最终阶段的二聚化策略，该策略的灵感来自对该化合物生物发生的详细考虑，”研究人员写道。

“将这种方法与模块化合成相结合，可以方便地获得十多种设计的组织抑制素衍生物，包括可深入了解其抗生素活性的合成探针。”

“我们现在想做的是了解其工作原理的分子细节，这样我们就可以设计能够更好地支持该作用机制的结构基序。我们现在的很多努力是更多地了解这种分子的物理化学特性以及它如何与膜相互作用，”麻省理工学院化学教授、该研究的资深作者之一MohammadMovassaghi博士说。

麻省理工学院化学教授BradPentelute也是该研究的资深作者。麻省理工学院研究生KyanD'Angelo是该研究的主要作者，研究生CarlySchissel也是该研究的作者。

模仿自然

Himastatin是由一种土壤细菌产生的，于20世纪90年代首次被发现。在动物研究中，发现它具有抗癌活性，但所需剂量有毒副作用。莫瓦萨吉说，这种化合物还表现出潜在的抗菌活性，但这种潜力尚未得到详细探索。

喜马他汀是一种复杂的分子，由两个相同的亚基(称为单体)组成，它们连接在一起形成二聚体。这两个亚基通过键连接在一起，该键将一个单体中的六碳环连接到另一个单体中的相同环。

这种碳-碳键对于该分子的抗菌活性至关重要。在之前合成组织抑制素的努力中，研究人员尝试首先使用两个简单的亚基形成这种键，然后在单体上添加更复杂的化学基团。

麻省理工学院的研究小组采取了不同的方法，其灵感来自于产生组织素的细菌中进行这种反应的方式。这些细菌有一种酶，可以在合成的最后一步将两个单体连接起来，将每个需要连接在一起的碳原子转变为高反应性自由基。

为了模仿这一过程，研究人员首先在麻省理工学院化学教授兼该研究的资深作者BradPenteute博士实验室开发的快速肽合成技术的帮助下，利用氨基酸构建块构建了复杂的单体。

该研究的主要作者、研究生KyanD'Angelo表示：“通过使用固相肽合成，我们可以快速完成许多合成步骤并轻松混合搭配构建模块。”“这只是我们与Pentelute实验室合作非常有帮助的方式之一。”

然后，研究人员使用Movassaghi实验室开发的新二聚策略将两个复杂分子连接在一起。这种新的二聚作用是基于苯胺的氧化，在每个分子中形成碳自由基。这些自由基可以反应形成将两个单体连接在一起的碳-碳键。使用这种方法，除了天然存在的组织抑制素二聚体之外，研究人员还可以创建包含不同类型亚基的二聚体。

“我们对这种类型的二聚化感到兴奋的原因是它可以使结构真正多样化并非常快速地获得其他潜在的衍生物，”Movassaghi说。

膜破坏

研究人员创建的其中一种变体带有荧光标签，他们用它来可视化组织抑制素如何与细菌细胞相互作用。使用这些荧光探针，研究人员发现药物积聚在细菌细胞膜中。这导致他们推测它通过破坏细胞膜起作用，这也是至少一种FDA批准的抗生素达托霉素所使用的机制。

研究人员还通过交换分子特定部分的不同原子设计了其他几种组织素变体，并测试了它们对六种细菌菌株的抗菌活性。他们发现其中一些化合物具有很强的活性，但前提是它们包含一种天然存在的单体和一种不同的单体。

“通过将分子的两个完整的一半结合在一起，我们可以制造出仅带有单个荧光标记的组织素衍生物。只有使用这个版本，我们才能进行显微镜研究，提供组织素在细菌膜内定位的证据，因为带有两个标签的对称版本不具有正确的活性，”D'Angelo指出。

研究人员现在计划设计更多的变体，他们希望这些变体可能具有更有效的抗生素活性。

“我们已经确定了可以衍生的头寸，这些头寸可能会保留或增强活动。真正令我们兴奋的是，我们通过这一设计过程获得的大量衍生物保留了其抗菌活性，”Movassaghi解释道。

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