科学家们发现了一种新的潜在治疗方法，可以逆转不同革兰氏阴性细菌的抗生素耐药性，这些细菌会导致尿路感染、败血症或肺炎等疾病。这项合作研究由牛津大学英力士牛津抗菌研究所(IOI)和欧洲多个机构领导的一个团队领导，发现一类新型酶阻滞剂，称为吲哚羧酸盐(InCs)，可抑制酶活性细菌产生的金属-β-内酰胺酶(MBL)抗性酶。这些MBL酶会分解最后的碳青霉烯类抗生素，使微生物对治疗产生抗药性。该团队的研究表明，使用吲哚羧酸盐来阻断MBL酶，使得β-内酰胺抗生素能够攻击并杀死大肠杆菌等细菌在实验室和小鼠体内感染中。
研究负责人克里斯托弗·斯科菲尔德博士、英力士牛津研究所学术负责人(化学)表示：“学术界和行业科学家的共同努力发现了一种全新的药物，可以阻止细菌抵抗抗生素的一种方式。”研究人员正在继续对吲哚羧酸盐进行研究，以期进行未来的临床试验。
Schofield及其同事在《自然化学》杂志上发表了一篇题为“模仿β-内酰胺结合可实现广谱金属-β-内酰胺酶抑制剂”的论文，其中总结道：“这些结果表明InC具有巨大的潜力用于β-内酰胺抗生素的临床开发。我们正在积极推进InC的人体临床试验，特别关注NDM介导的耐药性广泛存在的中低收入国家。”
作者表示，抗生素耐药性的增加引发了人们的担忧，至少在世界某些地区，情况正在回到抗生素之前的时代，特别是革兰氏阴性菌感染。世界卫生组织(WHO)估计，到2050年，每年可能有1000万人死于抗菌药物耐药性，而与抗生素耐药性相关的死亡人数将超过与癌症相关的死亡人数，使抗生素耐药性成为最紧迫的问题之一当今人类面临的健康问题。“抗菌素耐药性的增加绝对是不可避免的，”斯科菲尔德说。“这是一个大问题，因为总的来说，我们还没有制造出足够的新型临床有用抗生素。作为一个社会，我们必须找到方法来制造新的抗生素并保护我们现有的抗生素。
美罗培南等碳青霉烯类抗生素是一组重要的、通常是“最后手段”的抗生素，用于在青霉素等其他抗生素无效时治疗严重的多重耐药性(MDR)感染。然而，一些细菌已经找到了一种方法，可以通过产生金属-β-内酰胺酶来分解碳青霉烯类抗生素，从而阻止它们发挥作用，从而在碳青霉烯类治疗中存活下来。鉴于进入临床试验的新型抗革兰氏阴性药物很少，作者指出，“……克服耐药性以恢复具有良好安全记录的现有药物(例如β-内酰胺)的活性非常重要……因此，MBL抑制剂，特别是保护碳青霉烯类的抑制剂，是一个未得到满足的临床需求，特别是在产生MBL的细菌广泛传播的发展中国家。”
碳青霉烯类药物的作用方式与青霉素和其他称为β-内酰胺类的相关抗生素类似，它们可以阻止细菌在试图生长和繁殖时形成新的细胞壁，从而杀死细菌。碳青霉烯类比其他类似的抗生素更稳定，细菌用来抵抗抗生素的许多方法对碳青霉烯类不起作用。然而，对碳青霉烯类药物的耐药性已经出现，例如通过编码MBL的基因产生的，这种基因可以迅速从一个细菌传播到另一个细菌。目前还没有针对MBL的获得许可的药物，并且只有一种处于临床试验阶段。
在他们新报告的研究中，研究人员首先筛选了数十万种化学物质，看看哪些会附着与MBL紧密结合以阻止其工作，并且不与任何人类蛋白质发生反应。
该研究确定吲哚羧酸盐是有前途的新候选者，并通过晶体学评估来仔细研究它们的工作原理，研究人员表明，新的InC分子以与任何其他药物完全不同的方式附着在MBL上，因为它们模仿了抗生素与MBL的相互作用。这种巧妙的特洛伊木马技巧使得潜在药物能够非常有效地对抗多种产生MBL的超级细菌。“……结构-活性关系研究表明，InCs是一种新型有效的MBL抑制剂，对所有具有主要临床相关性的MBL类别均具有活性，”他们写道。InCs具有前所未有的MBL结合模式，这与碳青霉烯底物及其水解产物的结合模式不同。”
然后研究人员对这些化合物的各个方面进行了化学改变，使其尽可能有效。“InC的碳青霉烯型结合模式使我们能够微调MBL活性，”他们评论道。研究小组在体外和小鼠体内测试了他们的化合物与碳青霉烯类抗生素联合对抗多重耐药细菌的情况。研究表明，使用新的候选药物化合物(特别是一种名为InC58的化合物)与碳青霉烯类药物联合治疗，对抗严重细菌感染的效果是单独使用碳青霉烯类药物的五倍，且剂量浓度较低。
重要的是，这些潜在的药物在小鼠身上仅表现出轻微的副作用。研究人员指出，“InCs可以保护碳青霉烯类化合物免受MDR和广泛耐药(XDR)革兰氏阴性病原体中MBL活性的影响，如体外和体内小鼠感染模型所示。”“小鼠对InC58具有良好的耐受性，当与美罗培南联合使用时，它在多种鼠类腹膜炎/败血症和感染碳青霉烯类XDR菌株感染的大腿模型中显示出显着的体内疗效。”
斯科菲尔德评论道：“这项研究是多年工作的结晶，从筛选庞大的化学物质库，到在实验室的临床前研究中测试最佳候选药物。我们正在积极推进这种新药类型的人体临床试验，最重要的是在碳青霉烯类抗生素耐药性普遍存在的中低收入国家。”
牛津大学英力士牛津研究所学术带头人(生物学)蒂姆·沃尔什博士进一步指出：“学术界只要有创造的空间，就能创造出令人惊叹的东西——这就是我们在这里看到的。凭借INEOS的大力支持，我们可以在IOI内针对多种不同的细菌靶标和应用复制此类药物发现计划。
“除了克服现有抗生素耐药性的药物外，我们还希望在IOI中发现全新类型的抗生素，不仅可以对抗引起人类感染的细菌，还可以对抗影响农场动物的细菌。这些动物，如鸡和猪，是人类抗菌素耐药性的来源，因此我们正在寻求开发专门用于农业的药物，并帮助防止多重耐药性感染。”
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