胆汁酸——肝胆搅动的溶脂汁——还能起到免疫和消炎的作用?
根据《自然》杂志发表的哈佛医学院的两项独立研究,答案似乎是肯定的。
两项小鼠研究结果均表明,胆汁酸可促进参与调节炎症并与肠道炎症相关的几种类型T细胞的分化和活性。他们还揭示了肠道微生物对于将胆汁酸转化为免疫信号分子至关重要。
这项工作提出了一种可能的治疗方法来调节肠道炎症,这是自身免疫性疾病(如炎症性肠病)发展的基础,通常被称为IBD。
由免疫学家Jun Huh领导的第一项研究于11月27日发表在《自然》杂志上,揭示了胆汁酸通过与肠道内免疫细胞相互作用发挥其免疫调节作用。一旦胆汁酸离开胆囊,完成其溶解脂肪的作用,就会沿着消化道进入消化道,肠道细菌在消化道将其修饰成免疫调节分子。然后,修饰的胆汁酸激活两种免疫细胞:调节性T细胞(Tregs)和效应辅助性T细胞,特别是Th17,它们各自通过抑制或促进炎症来调节免疫反应。
在正常情况下,促炎性Th17细胞和抗炎性Treg细胞的水平相互平衡,从而保持对病原体的一定程度的保护,而不会引起损害组织的过度炎症。这些细胞在肠道感染中起着关键作用。Th17细胞点燃炎症平息感染,威胁消除后,Tregs抑制炎症。不受限制,Th17活性也会导致异常炎症,从而促进自身免疫性疾病,损伤肠道。
在他们的实验中,研究人员使用未分化或未成熟的小鼠T细胞,并同时将其暴露于各种胆汁酸代谢物中。实验表明,两种单独的胆汁酸分子对T细胞有不同的作用——一种分子促进Treg分化,而另一种分子抑制Th17细胞分化。当研究人员将每种分子应用于小鼠时,他们观察到动物的Th17和Treg细胞相应地减少和增加。此外,研究人员发现,这两种胆汁酸副产物也存在于人类粪便中,包括IBD患者的粪便——这一发现表明,同样的机制也存在于人体中。
HMS Blavatnik研究所免疫学助理教授Huh说:“我们的发现证实了肠道免疫的重要调节机制,表明肠道中的微生物可以修饰胆汁酸,并将其转化为炎症调节剂。”
如果在进一步的研究中得到证实,该结果可以为开发靶向Treg和Th17细胞的小分子疗法以控制炎症和治疗影响肠道的自身免疫性疾病提供信息。
第二项研究发表在12月25日的《自然》杂志上,由丹尼斯卡斯珀(Dennis Kasper)领导,研究重点是抑制结肠因暴露于肠道微生物而产生炎症的调节性T细胞或Treg亚群。相反,大多数其他免疫细胞起源于胸腺。
结肠调节性T细胞(Tregs)的低水平与自身免疫性疾病如IBD病和克罗恩病的发展有关。
卡斯柏的实验表明,肠道微生物和饮食可以协同作用修饰胆汁酸,进而影响小鼠结肠中Treg的水平。他们还表明,缺乏胆汁酸或胆汁酸传感器不足诱导的低水平Treg细胞使动物易于发展成炎症性结肠炎-一种类似于人类IBD病的疾病。
为了验证肠道细菌将食物来源的胆汁酸转化为免疫信号分子的假设,研究人员在各种肠道微生物中沉默胆汁酸转化基因,然后将修饰和未修饰的微生物放入专门培育的小鼠体内。无菌内脏。肠道被无胆汁酸转化基因的微生物占据的动物Treg细胞水平明显降低。然后,研究人员用营养食物或少量食物喂养动物。
与吃少量丰富食物的小鼠相比,肠道微生物群正常的动物只接受少量食物,其结肠Tregs水平和胆汁酸水平较低。然而,肠道无菌的动物在接受大量食物后,Treg细胞水平也很低——这一发现表明肠道微生物和食物来源的胆汁酸都需要调节免疫细胞水平。
为了测试胆汁酸是否直接参与免疫细胞的调节,研究人员随后将各种胆汁酸分子与Treg细胞水平低、饮食量少的动物的饮用水混合。几周后,这些动物体内被炎症抑制的Treg细胞水平升高。
最后一步,研究人员合成了一种化合物,在三组小鼠中诱导结肠炎。一组接受最少的饮食,另一组接受营养丰富的饮食,第三组接受最少的食物、饮用水和补充胆汁酸分子。不出所料,只吃少量不含胆汁酸分子的食物的小鼠患上了结肠炎。实验证实,胆汁酸在Treg调节、肠道炎症和结肠炎风险中起关键作用。
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