单个脑细胞类型的遗传变异可以预测疾病风险
有些人可能认为大多数遗传相关疾病的主要原因来自于编码DNA的突变——基因组编码区的改变,这种改变可以直接导致对健康机体重要的特异性蛋白表达的改变。然而,人类的DNA大部分是非编码DNA,即不直接翻译成功能蛋白的DNA区域。这些非编码DNA区域包含被称为增强子的功能元件,可以改变制造特定蛋白质的可能性。
现在,研究人员在一些非编码调节区(称为增强子)中发现了特定的遗传变异。这些蛋白质决定了蛋白质是否在大脑的特定细胞类型中表达,并可能在精神疾病或神经病变的风险中发挥作用。
在2019年11月14日发表在《科学》杂志上的一项新研究中,来自加州大学圣地亚哥医学院和Sack生物研究所的一组研究人员利用从6名患者身上分离出的健康组织,分离出4种不同类型的脑细胞——神经元、小胶质细胞、少突胶质细胞和星形胶质细胞——然后研究与疾病相关的每种细胞类型的非编码增强子区域的遗传变异,寻找可能与疾病风险相关的变异。
利用新的分子技术,他们可以进一步定位增强子区域与其靶基因之间的关系,从而了解增强子区域的变异如何影响特定细胞类型中下游基因的表达。
加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学系博士后研究员、合著者Inge Holtman博士说:“大脑非常复杂,不同的脑区有很多不同的细胞类型。”“目前,我们对大脑调节的理解还不清楚。以前的研究试图对整个大脑产生一致的调节,但直到现在我们仍然没有真正了解单个细胞类型的情况。这项工作使我们能够更好地了解基因的调控,其中存在的增强子,以及哪些增强子返回到特定基因并影响其表达(尤其是大脑中的特定细胞类型)。”
结果表明,尽管许多基因在许多不同的细胞类型中表达,但增强子区域因细胞而异,疾病风险通常与特定细胞类型中的特定增强子区域有关。
资深作者Christopher Glass医学博士说:“聚焦阿尔茨海默病(AD)相关的遗传变异,我们表明增强子中的疾病风险变异是优先富集的,这些增强子在小胶质细胞(大脑的主要免疫细胞)中是选择性活跃的。”加州大学圣地亚哥医学院细胞和分子医学教授。“这一发现极大地扩展了先前将小胶质细胞与晚期阿尔茨海默病联系起来的研究。”
除了确定遗传风险变异,研究人员还使用多能人类干细胞来验证他们的发现。通过靶向与先前AD相关基因BIN1接近的特定增强子区域,他们发现删除增强子区域会显著降低小胶质细胞中BIN1的表达,但不会降低神经元或星形胶质细胞中的表达,这表明BIN1相关风险等位基因位于小胶质细胞特异性增强子区域。
加州大学旧金山分校儿科助理教授Nicole Coufal博士说:“通常,很难知道哪种细胞类型的特定基因很重要,因为它们在大脑的所有细胞类型中都有表达。”迭戈医学院。“在阿尔茨海默病中,BIN1以前被认为是最重要的神经元,但这项研究表明,了解BIN1在小胶质细胞中的作用实际上可能更重要。”
研究人员表示,他们的发现将有助于为未来研究许多不同神经系统疾病的遗传风险变异提供信息。加州大学圣地亚哥分校细胞和分子医学系助理项目科学家亚历克西诺特博士是《UC》的第一作者,他说:“在不久的将来,这项工作将提供新的靶点,并告诉我们要研究的细胞。”以及医用玻璃实验室的成员。“展望未来,其他对研究许多不同脑部疾病感兴趣的人可以使用我们的数据集。”
诺特说,研究小组计划继续使用这种方法来产生更多的调查目标。“因为我们已经研究了健康组织,所以在疾病的背景下,我们可能缺乏一些重要的调节区域。有可能这些元素中的一些只在疾病的背景下发生变化。我们也希望研究更多的细胞类型。但这项工作是一个重要的起点,可以进一步加深我们对这些细胞特异性调节区在理解疾病风险中的重要性的理解。”
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