神经科学家已经逆转了威廉斯氏综合征的一些行为症状

威廉斯氏综合征是一种罕见的神经发育障碍，它影响到在美国出生的10，000名婴儿中的一名，并产生一系列症状，包括认知障碍、心血管问题、极端友好或多动。

在一项关于老鼠的研究中，麻省理工学院的神经科学家对这种超敏感性的分子机制有了新的理解。他们发现，与威廉斯氏综合征相关的基因缺失导致脂肪层变薄，从而隔离了神经元，并帮助它们在大脑中传导电信号。

研究人员还表明，他们可以通过促进这种叫做髓鞘的涂层的产生来逆转这些症状。这一点很重要，因为威廉氏综合征很罕见，许多其他神经发育障碍和神经系统疾病都与髓鞘形成缺陷有关。冯国平教授、James W .教授和Patricia Poitras教授是麻省理工学院麦戈文大脑研究所的成员。

“重要的不仅仅是”，该研究的资深作者之一冯说。“在其他神经发育障碍中，尤其是在一些自闭症谱系障碍中，这可能是一个新的方向，不仅是病理学，还有潜在的治疗方法。”

哈佛医学院神经病学和眼科教授何志刚也是这篇论文的资深作者，这篇论文发表在4月22日的《自然神经科学》杂志上。博阿斯巴克，麻省理工学院前博士后，现任以色列特拉维夫大学首席研究员，本文第一作者、高级作者。

髓鞘损伤

威廉斯氏综合征症是由7号染色体片段的两个拷贝中的一个丢失引起的，这可能会导致学习障碍，尤其是对于需要视觉和运动技能的任务，如解决拼图游戏。一些患有这种疾病的人也表现出注意力不集中和多动，他们更容易患上恐惧症。

在这项研究中，研究人员决定专注于这一部分的25个基因之一，即Gtf2i。基于对少部分缺失基因患者的研究，科学家已经将威廉斯氏综合征的Gtf2i基因与超敏反应联系起来。

利用小鼠模型，研究人员设计了一种方法，专门敲除前脑兴奋性神经元的基因，包括皮层、海马体和杏仁核(处理情绪的重要区域)。他们发现这些老鼠确实表现出了社交行为的改善，这可以通过与其他老鼠互动的时间来衡量。老鼠还表现出精细运动技能的缺陷和非社交相关焦虑的增加，这也是威廉斯氏综合征的症状。

接下来，研究人员对来自小鼠皮层的信使核糖核酸进行测序，以确定哪些基因受到Gtf2i缺失的影响。Gtf2i编码转录因子，因此它控制许多其他基因的表达。研究人员发现，约70%表达水平显著降低的基因参与髓鞘形成。

巴拉克说：“髓磷脂是包裹从神经元细胞体伸出的轴突的绝缘层。“当它们没有合适的特性时，就会导致电信号传导的速度变快或变慢，从而影响大脑活动的同步性。”

进一步的研究表明，这些小鼠只有正常数量的一半成熟少突胶质细胞-产生髓鞘的脑细胞。但少突胶质细胞的前体细胞数量正常，因此研究人员怀疑当神经元中没有Gtf2i时，这些细胞的成熟和分化会受到一定程度的损伤。

这令人惊讶，因为Gtf2i没有在少突胶质细胞或其前体中被敲除。因此，研究人员认为敲除神经元中的基因可能会以某种方式影响少突胶质细胞的成熟过程。目前还不清楚这种互动是如何进行的。

“这是一个我们感兴趣的问题，但我们不知道它是分泌因子还是其他类型的信号或活动，”冯说。此外，研究人员发现，前脑轴突周围的髓鞘比正常小鼠明显更薄。此外，电信号很小，在缺乏Gtf2i的小鼠中，通过大脑需要更多的时间。

症状逆转

髓鞘形成的减少到底是如何导致过度活跃的，还有待于进一步的研究。研究人员怀疑，缺乏髓鞘会影响通常抑制社交行为的脑回路，使老鼠更渴望与他人互动。

“这可能是一种解释，但我们仍然不知道它到底是什么样的电路，以及它是如何工作的，”冯说。

研究人员还发现，他们可以通过用改善髓鞘形成的药物治疗小鼠来逆转症状。其中一种药物是富马酸氯马斯汀，这是FDA批准的抗组胺药，目前正在临床试验中，用于治疗多发性硬化，这将影响大脑和脊髓神经元的髓鞘形成。研究人员认为，在威廉斯氏综合征患者中测试这些药物是值得的，因为与典型的人脑样本相比，他们在威廉斯氏综合征的人类受试者的脑样本中发现了更薄的髓鞘和更少的成熟少突胶质细胞。

“老鼠不是人类，但在这种情况下，病理是相似的，这意味着这是可以翻译的，”冯说。“可能在这些患者中，如果在早期改善髓鞘形成，至少可以改善一些症状。这是我们的希望。”

研究人员表示，这些药物可能主要导致威廉氏综合征引起的社交和精细运动问题，而不是基因缺失引起的其他症状。冯说，它们也可能有助于治疗其他疾病，如自闭症谱系障碍，在某些情况下，髓鞘受损。

“我们认为这可以扩展到自闭症和其他神经发育障碍。

碍。对于这些情况，改善髓鞘形成可能是治疗的主要因素，”他说。“我们现在正在检查神经发育障碍的其他动物模型，看它们是否有髓鞘缺陷，以及改善髓鞘形成是否可以改善缺陷的某些病理。”

该研究由西蒙斯基金会，麻省理工学院波提拉斯情感障碍研究中心，麻省理工学院和哈佛大学斯坦利精神病学研究中心以及麻省理工学院西蒙斯社交大脑中心资助。