10英尺高的显微镜有助于对抗世界上最严重的疾病

得益于科学家使用强大显微镜技术的革命，在过去的12个月里，蛋白质在理解基于淀粉样蛋白的疾病(如阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病和帕金森氏病)方面迈出了重要的一步。高倍显微镜使用电子而不是光来“看到”置于其下的样品的实际形状，而接近原子水平的细节直到最近才被英国科学家所接受。

英国在低温电子显微镜上投入了大量资金来改变游戏规则，但英国大学和研究机构中仍有不到25种数百万英镑的仪器。利兹大学的两个工具，由大学本身和韦尔科姆资助，是英格兰北部唯一类似的工具。它们已经证明了它们作为科学家在一些研究项目中使用它们的关键工具的价值，但它们刚刚取得了最大的成功：揭示了淀粉样蛋白的结构——体内异常蛋白质的积累，这将导致疾病。

世界上研究这类蛋白质的优质图像和结构不到10种，因此利兹的研究为科学家理解蛋白质如何形成聚集体以及它们如何促成淀粉样蛋白疾病做出了巨大贡献。利兹科学家展示的蛋白质聚集体的图像和三维结构——长而扭曲的纤维的形成——已经发表在《自然通讯》杂志上。所涉及的蛋白质-2-微球蛋白-通常参与健康的免疫系统，但在长期透析的人群中，它可以组装成引起疼痛的淀粉样纤维。当它们生活在人类关节中时，它们可能会导致骨关节炎。

预计这些研究成果将被国际药物制造商和研究团体使用，他们努力为所有类型的淀粉样蛋白疾病提供治疗。阿斯特伯里大学结构与分子生物学中心的贾芳拉德福德法默兹奇教授、FRS教授和尼尔兰森教授领导了为期五年的蛋白质纤维成像项目，并展示了他们的三维结构。

这一对得到了利兹同事的支持，乔希博德曼当时是生物化学专业的本科生。这项研究还涉及与麻省理工学院的鲍勃格里芬教授的长期合作，他专门研究另一种先进的生物分析方法——固态核磁共振。拉德福德教授说：“自从第一台电子显微镜拍摄淀粉样蛋白照片以来的60年里，由于低温电子显微镜的现代进步，科学家们已经从使用模糊的低分辨率图像发展到清晰的3D图像和我们剃刀的结构。

“现在我们已经确切地知道了每个扭结点和蛋白质点的位置，我们可能能够开发出能紧紧锁住它或破坏它的化合物，并找出纤维是如何导致疾病的。这相当于试图把两个气球粘在一起，让两个齿轮完美地相互转动。她补充说：“我们使用低温电子显微镜不仅揭示了淀粉样蛋白的形状和结构，还展示了它们是如何相互交织的，比如绳索中的支架，从而形成更大的成分。知道如何处理它们是非常重要的。"

Ranson教授说：“直到大约一年前，科学家们还不知道这个结构看起来或多或少像一个梯子，但现在我们已经证明，它比那个复杂得多。现在我们开始看到不同的蛋白质是如何折叠成不同的形状，以及它们是如何随着引起的每种疾病而变化的。”我们发现的额外细节意味着我们可以开始了解这些蛋白质的致病性。

他补充道：“淀粉样纤维也具有钢铁般的强度，现在我们知道了它们的结构。我们也许能够通过它们的结构制造新的生物材料。这是低温电子显微镜可以补充的一个很好的例子。好处。”了解利兹研究人员提供的详细蛋白质结构，并测量不同类型的淀粉样和不同患者之间的差异，也可以使医生证明谁的风险最大，这意味着治疗可以针对最需要的人。

科学界的下一步是开始识别和开发抑制剂——能够控制蛋白质组装成淀粉样蛋白的化合物。拉德福德教授从韦尔科姆获得了近200万英镑来实施这一发展阶段。在将药物推向市场之前，仍需要进一步的实验室测试、临床试验、监管部门的批准以及药物开发商的参与，但在图像清晰度和对淀粉样蛋白折叠结构的理解方面取得的重大进展标志着一个重大飞跃。

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