脑类器官复制人脑发育中的关键事件

类器官是培养皿中精心生长的细胞集合，旨在比传统细胞培养物更好地模仿器官结构和组成，并为研究人员提供关于大脑等器官如何生长和发育的独特视角。为了使它们在实验上有用，科学家们需要确定这些模型如何忠实地再现体内细胞的行为。

现在，麻省理工学院布罗德研究所、哈佛大学和哈佛大学的研究人员发现，人脑类器官复制了发育中的人类皮层的许多重要细胞和分子事件，大脑皮层是大脑中负责运动、感知和思考的部分。他们的发现今天出现在细胞中。

该团队从干细胞中培养出大脑类器官，并密切研究了它们在六个月内的生长情况，使用绘制细胞位置，基因表达和染色质可及性的工具-这决定了基因活性是如何调节的-在单细胞水平和时间推移。然后，他们构建了一个“图谱”，表征了来自类器官的60多万个细胞，这些细胞在发育和成熟时被采样。研究小组发现，在第一个月后，在他们制造的每种类器官中，相同类型的细胞以相同的顺序发育，并表达与发育中的人类胚胎中的细胞相同的基因。

“这对我们来说非常重要，”该研究的资深作者PaolaArlotta说，他是布罗德研究所的成员，布罗德斯坦利精神病研究中心的准成员，也是哈佛大学干细胞和再生生物学的Golub家族教授。“这告诉我们，我们可以使用这些人脑类器官来研究人类大脑发育的过程，否则我们将永远无法研究。

研究人员还能够识别基因表达模式和人类独有的其他关键发育因素。他们认为，由于这些类器官是早期大脑发育的相当准确的模型，并且可以在实验室中从一小群干细胞中大量生长，这些模型可以帮助加速对大脑健康和神经发育障碍的研究。

“该领域已经花费-并将继续花费-大量时间开发更好，更可靠，更容易生长的人脑类器官，”Arlotta说。“现在我们已经证明，我们已经到了一个地步，它们已经足够好，可以研究人类大脑皮层的一些生物过程。这将使该领域更深入地了解我们的大脑是如何制造的，以及是什么让它变得特别。

评估模型

类器官对于研究人类发育特别有用，其中不能使用用于研究其他动物的标准方法。但一些科学家此前曾质疑过，大脑类器官的培养皿是否可以作为人类大脑复杂环境的现实替代品。事实上，类器官，就像在实验室培养物中生长的其他细胞一样，很容易受到压力，因此生理过程的模型很差。

然而，Arlotta的实验室和其他小组近年来已经展示了大脑类器官如何概括发育中的人脑的许多特征。在他们最新的研究中，Arlotta的团队使用单细胞RNA测序来分析单个细胞中的基因表达，发现相同的基因在类器官和先前研究的胎儿组织中是活跃的。在类器官中的许多细胞中，只有两种细胞显示出与代谢应激相关的基因活性增加，可能反映了类器官中心的缺氧。然而，这种效应并没有改变类器官中的细胞类型，这表明模型的代谢状态并没有显着改变它们。

“这是向前迈出的重要一步，”该研究的共同第一作者，保拉·阿洛塔和约书亚·莱文实验室的计算科学家阿曼达·凯代格尔(AmandaKedaigle)说，他是斯坦利精神病研究中心和布罗德克拉曼细胞天文台的高级小组负责人，也是这项工作的合作者。“异常的细胞代谢是研究中使用类器官的强大屏障。

独一无二的人性

该团队使用基因表达数据在类器官分化时构建了细胞的“生命之树”，例如，显示了干细胞如何变成神经胶质细胞或神经元，然后分支成这些细胞的亚型。通过将这棵树与小鼠的对应树进行比较，研究人员发现了人类独有的基因表达模式和转录因子-基因活性的调节因子。他们确定了可能有助于确定细胞谱系如何在人类中建立的基因，并计划接下来研究这些基因的功能。

研究人员还分析了通常只发生在子宫内的发育早期阶段。他们观察到，一种称为胼胝骨投射神经元的细胞，其成年人类的亚型种类比小鼠更大，即使在这些早期阶段也已经变得多样化。这些细胞在人类中比其他物种更丰富，并且在人类进化过程中促成了皮层的扩张。长期以来，科学家们一直想知道这些特殊细胞是如何以及何时在人脑中产生和分化的。

“现在我们有了这些被验证为经过验证的形成胼胝骨神经元的过程的类器官，我们现在可以深入研究所有这些关于我们一直有并且永远无法回答的起源的问题，”该研究的共同第一作者AnaLopezUzquiano说，他是该研究的共同第一作者，也是Arlotta实验室的博士后研究员。

与此同时，该团队已经开始扩展他们的分析范围，以研究已经在实验室中生长了几年的类器官，从而提供了对后期开发阶段的一瞥。他们还在研究新的大脑类器官模型。最终，Arlotta的团队希望利用患者的干细胞来创造可靠、个性化的类器官，科学家可以在其中测试潜在的药物并预测患者的反应。

“我们像许多其他人一样，不断改进这些类器官，”Arlotta说。“我总是开玩笑说，当我们完成一篇论文时，我们已经有了另一个具有更好功能的模型。这就是科学中应该发生的事情。你继续前进。

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